發(fā)布時(shí)間：2021-09-25 03:58

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）已經(jīng)成為繼癌癥和心血管疾病之后第三大致死疾病。阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,迄今為止僅有7種藥物上市用于臨床緩解阿爾茨海默癥的發(fā)病進(jìn)程,并不能起到有效的治療作用,并且這些治療藥物大多存在明顯的耐藥性和毒副作用（例如肝毒性、惡心、嘔吐和心力衰竭等）。因此,面對(duì)全世界龐大的阿爾茨海默癥患病群體,研制開發(fā)出一種具有高效性、低毒性的抗AD藥物迫在眉睫。眾所周知,海洋天然產(chǎn)物不僅擁有豐富的結(jié)構(gòu)多樣性,也擁有著獨(dú)特的生物活性。海洋來源的天然產(chǎn)物Pulmonarin B不僅具有中等程度的雙膽堿酯酶抑制活性(AChE:IC₅₀=37.02±2.11μM;BChE:IC₅₀=30.70±1.44μM),而且具有明顯的抗b淀粉樣蛋白聚集能力（自誘導(dǎo)模型:29.78±1.45%,AChE誘導(dǎo)模型:27.60±1.96%）;而化合物Phidianidine B衍生物被報(bào)道具有對(duì)Ab、H₂O₂、氧糖缺乏等氧化自由基誘導(dǎo)損傷的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用。因此,本論文基... 

【文章來源】：濟(jì)南大學(xué)山東省

【文章頁(yè)數(shù)】：171 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

正常人大腦和AD患者大腦對(duì)比

基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)的多靶點(diǎn)抗阿爾茨海默癥藥物先導(dǎo)物的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)4BChE屬于非特異性酶，主要在肝臟中合成和儲(chǔ)存。研究表明能夠在AChE不足的情況下起到水解ACh的作用，所以如果在一定程度上抑制BChE的水解能力也可以起到增加AD患者體內(nèi)ACh的水平，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)信號(hào)傳遞的時(shí)間和強(qiáng)度的作用[36,37]。1.2.2A假說A假說又稱為A級(jí)聯(lián)假說。最初是阿爾茨海默從AD患者大腦切片中觀察到不同于正常人大腦切片的異常部分，發(fā)現(xiàn)AD患者大腦異常部分存在某種斑塊和纏結(jié)，后來經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)斑塊是一種多肽蛋白片段折疊形成的沉淀，這種多肽蛋白片段就是A片段[38]。淀粉樣前體蛋白（AmyloidPrecursorProtein,APP）的裂解主要有兩條途徑，一條途徑是非A途徑，在切割酶和切割酶的作用下多肽鏈被裂解成sAPP-、p3和AICD；另一條途徑就是A途徑，淀粉樣前體蛋白經(jīng)過切割酶和切割酶的裂解作用下分別形成Sapp-、A和ACID（如圖1.3）。其中A在AD發(fā)病過程中起到主要作用[39]。A更傾向于錯(cuò)誤的折疊，經(jīng)過折疊后變得更容易粘連在一起形成可溶性的寡聚體或不溶性的多聚體，不溶性的多聚體聚集在一起形成了肉眼可觀察到的斑塊[40]（如圖1.4）。圖1.3A的產(chǎn)生途徑[41]

基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)的多靶點(diǎn)抗阿爾茨海默癥藥物先導(dǎo)物的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)52圖4.1化合物14j的AChE酶動(dòng)力學(xué)曲線圖4.2化合物14j的BChE酶動(dòng)力學(xué)曲線圖4.1和圖4.2分別是化合物14j對(duì)AChE和BChE結(jié)合模式的分析曲線。由圖中我們可以看出A圖中隨著化合物的濃度的升高，直線的斜率和截距都會(huì)隨之增加；B圖中可以從化合物抑制濃度的斜率得到化合物14j與游離膽堿酯酶結(jié)合的平衡常數(shù)（Ki），14j對(duì)AChE的Ki=97.05nM，對(duì)BChE的Ki=9.91nM�；谝陨蠄D形分析可以說明化合物14j可能是線性混合型雙膽堿酯酶抑制劑，不僅可以與酶的催化位點(diǎn)（Catalyticsite，CAS）結(jié)合還可以與外周陰離子位點(diǎn)結(jié)合（Peripheralanionicsite，PAS）。圖4.3化合物16e的AChE酶動(dòng)力學(xué)曲線


本文編號(hào)：3409045