隨著工業(yè)科技的快速發(fā)展,現(xiàn)代科學在改善人類生活水平的同時,也大大增加了人們與親肝毒物的接觸幾率,肝損傷發(fā)病率逐年增加,嚴重威脅了人們的身體健康和生活質量。肝臟組織作為人體內最大的消化和代謝器官,其主要功能為解毒作用,因而肝臟極易受到各類有毒物質的侵襲而受到損傷�？諝赓|量下降、環(huán)境污染嚴重、過量飲酒和濫用藥物等多種因素均會引發(fā)化學性肝損傷。長期持續(xù)或短期劇烈的肝損傷可進一步發(fā)展為脂肪肝、肝炎、肝硬化,甚至是肝癌。目前,現(xiàn)存的防治肝臟疾病的藥物普遍存在療效差且毒副作用大等缺點;因此,研發(fā)低毒副作用且防治效果好的保肝藥物是防護化學性肝損傷及降低肝臟疾病發(fā)病率的重要措施之一。本研究以東北地區(qū)特有的紅松（Pinus koraiensis）松仁為研究對象,采用水提醇沉法從紅松松仁中提取天然多糖,利用響應面設計法優(yōu)化松仁多糖的提取工藝參數;通過體外活性跟蹤,篩選出松仁多糖中具有最強保肝活性的組分PNP40c-1,并對其分子結構進行表征。此外,本論文系統(tǒng)地研究了松仁多糖PNP40c-1體外消化產物對四氯化碳（CCl4）性肝損傷、酒精性肝損傷和藥物性肝損傷的體外防護作用,通過比較篩選確定其對CCl4誘導... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學黑龍江省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數】：178 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

四氯化碳誘導肝損傷發(fā)病機制Fig.1-1PathogenesisofCCl4-inducedliverinjury

哈爾濱工業(yè)大學工學博士學位論文-14-凋亡。CCl4在進入體內后所產生的大量ROS也會破壞線粒體膜的正常結構和功能，影響線粒體的通透性，促進細胞色素C釋放到細胞質，經由線粒體介導的細胞凋亡途徑導致肝臟細胞凋亡。據報道，Bcl2家族在該線粒體凋亡途徑中也起到關鍵作用，其中，Bax和Bak的表達明顯提高，而Bcl2蛋白的表達有所下降[92]。而且如圖1-2所示，CCl4誘導肝損傷也可能與激活c-Jun氨基末端激酶，參與線粒體外細胞凋亡途徑存在一定聯(lián)系[93]。1.3.2.2酒精性肝損傷的機理酒精（或乙醇）在攝入人體后，90%~95%在肝臟組織中進行代謝，主要依靠乙醇脫氫酶（ADH）和微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（MEOS）對其氧化代謝。酒精在通過ADH和MEOS的代謝后會生成乙醛，乙醛能夠在線粒體乙醛脫氫酶（ALDH）的作用下轉化為乙酸，然后以乙酰CoA形式進入三羧酸循環(huán)，最終被氧化為水和二氧化碳。長期大量飲酒會抑制線粒體中乙醛的氧化反應，同時降低ALDH的活力，造成乙醛在肝臟組織中積累；而乙醛是一類高活性物質，它的積累與酒精性肝損傷的形成及加劇存在密切關系。其一，乙醛可以在黃嘌呤氧化酶的作用下轉化為超氧化物，增加自由基水平，引起脂質過氧化，影響細胞膜的通透性，進而破壞肝細胞結構；導致肝損傷；其二，乙醛可以直接損傷肝細胞線粒體，阻礙三羧酸循環(huán)[94]；其三，乙醛可以抑制微粒蛋白分泌，導致蛋白質和脂質在肝細胞中的過量積累；其四，乙醛也會刺激膠原蛋白形成，引起肝細胞纖維化；其五，乙醛還能夠阻礙受損DNA修復，影響細胞分化及組織再生[95]。圖1-2四氯化碳誘導肝損傷與細胞凋亡途徑的關系Fig.1-2PathogenesisofCCl4-inducedliverinjuryrelatedtoapoptoticpathway酒精在肝臟組織中也會在細胞色素酶CYP2E1等作用下參與氧化反應，

第1章緒論-15-生大量ROS和RNS，破壞肝細胞正常的氧化還原穩(wěn)態(tài)；同時引起脂質過氧化，損傷肝細胞（如圖1-3）。研究還發(fā)現(xiàn)過量飲酒后，肝細胞中抗氧化物質谷胱甘肽（GSH）的水平會顯著下降，甚至是出現(xiàn)耗竭現(xiàn)象；而GSH水平的驟降主要發(fā)生在肝細胞的線粒體中，因而加劇了線粒體結構及功能的破壞[96]。機體長期攝入酒精還會加速對鐵離子的吸收。鐵離子主要負責催化低活性物質轉為高活性的氧化物，因此鐵離子吸收的增加也會間接提高氧化應激水平，加劇酒精性肝損傷[97]。圖1-3酒精代謝過程中CYP2E1介導的氧化應激與肝毒性[98]Fig.1-3CYP2E1-dependentoxidativestressandtoxicityinthemetabolismofalcohol此外，過量飲酒也會引起腸道微生物群失調，改變腸粘膜的通透性，導致微生物產物（如內毒素等）進入血液。內毒素能夠通過與枯否細胞的特異受體CD14和Toll樣受體4（TLR4）結合而激活枯否細胞釋放自由基和細胞因子，損傷肝細胞[99]。活化的枯否細胞也能夠激活核轉錄因子-κB（NF-κB），進而促進釋放大量的細胞因子和炎癥介質如TNF-α、IL-1、IL-6和轉化生長因子-β（TGF-β）等，加速肝細胞壞死或凋亡，對酒精性肝損傷的具有關鍵作用[100]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，長期過量飲酒也會影響肝臟組織的正常代謝，主要是脂代謝[101]、蛋白代謝[102]和糖代謝[103]，導致機體代謝紊亂，加劇肝損傷。1.3.2.3藥物性肝損傷的機理藥物性肝損傷是指由藥物或其代謝產物所引起的肝損傷，也是歐美國家急性肝衰竭的首要病因。目前，應用廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥之一對乙酰氨基酚（APAP）是一種經典的劑量依賴型肝損傷藥物。據報道，在美國每年約有500人死于APAP導致的急性肝衰竭[104]。在國內外，APAP也是用于研究藥物性肝損傷的常用造模藥物，近年來對其?

【參考文獻】：
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博士論文
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碩士論文
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本文編號：3317816