氟骨三醇含氟中間體片段的合成研究
發(fā)布時(shí)間：2021-07-21 09:07
氟骨三醇是骨化三醇的類(lèi)似物,其中氟原子取代了骨化三醇中碳26和27位上的氫。氟骨三醇與骨化三醇結(jié)構(gòu)類(lèi)似,但是氟骨三醇的藥代動(dòng)力學(xué)與骨化三醇的藥代動(dòng)力學(xué)不同。側(cè)鏈末端的氟原子已顯示出阻礙該分子的分解代謝的能力。氟骨三醇在人體中僅被部分代謝,該中間體保留了相當(dāng)大的生物學(xué)活性。氟原子還影響與維生素D結(jié)合蛋白的結(jié)合。這能有效的防止高鈣血癥和高膽固醇血的發(fā)生。由于氟骨三醇在目標(biāo)組織代謝較慢,使得氟骨三醇在體內(nèi)的生物活性得到了有效延長(zhǎng),因此氟骨三醇對(duì)于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療效果更好。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于氟骨三醇的化學(xué)合成研究仍然被視為一個(gè)技術(shù)空白,氟骨三醇的合成研究在當(dāng)前我國(guó)醫(yī)學(xué)和臨床領(lǐng)域的應(yīng)用意義重大。本文精心設(shè)計(jì)并提出了一條由兩個(gè)片段拼接合成氟骨三醇的新技術(shù)路線:一方面,以維生素D2為原料經(jīng)八步反應(yīng)合成維生素D衍生物中間體A,另一方面以4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基-丁酸為原料經(jīng)還原,經(jīng)過(guò)三苯基膦/咪唑/碘體系進(jìn)行碘代反應(yīng),與三苯基膦反應(yīng)合成片段B,TBSCl羥基保護(hù)合成片段C,將中間體A與含氟中間體片段C兩者拼接后,再經(jīng)還原和光照翻轉(zhuǎn)、脫保護(hù)基合成最終產(chǎn)物氟骨...
【文章來(lái)源】：青島科技大學(xué)山東省
【文章頁(yè)數(shù)】：81 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
維生素D3在人體的代謝過(guò)程
圖1-3中顯示了維生素D3及其一些重要代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。維生素D在各類(lèi)疾病中具有非常重要的應(yīng)用前景,然而維生素D3(維生素D的天然形式)在美國(guó)卻未獲批準(zhǔn)用作藥物,而是越來(lái)越多地被用作非處方的天然食品補(bǔ)充劑。在1960年代末和1970年代初,大多數(shù)主要的維生素D代謝物首先通過(guò)氣質(zhì)法進(jìn)行分離和鑒定,并確定了其確切的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。維生素D3主要在皮膚中合成,其VDR相對(duì)親和力較低約為0.001,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力約為3180;25(OH)D3與25(S),26-(OH)2D3主要在肝臟中合成代謝,其VDR相對(duì)結(jié)合親和力分別為0.1和0.02,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力較強(qiáng)分別為66800和28600)[84-85];1,25(OH)2D3,24(R),25-(OH)2D3與25-OH-D3-26,23-lactone主要在腎臟中合成代謝,其中1,25(OH)2D3的VDR相對(duì)結(jié)合親和力最強(qiáng),約為100;24(R),25-(OH)2D3與25-OH-D3-26,23-lactone的DBP相對(duì)結(jié)合親和力約為33900與25000[86-87];1α,24(R),25-(OH)3D3主要在特定的靶組織中合成代謝,已知的靶組織包括腸、骨、腎、皮膚和甲狀旁腺,1α,24(R),25(OH)D3的VDR相對(duì)結(jié)合親和力10,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力為21[88]。
圖1-4中的最終化合物二氫速甾醇(DHT)作為前藥具有復(fù)雜的歷史。最初,人們認(rèn)為它是通過(guò)旋轉(zhuǎn)180度的A環(huán)轉(zhuǎn)化為25-OH-DHT的,因此3β-羥基官能團(tuán)具有假1α-羥基位置時(shí)才具有活性[94]。DHT的作用機(jī)理是25-OH-DHT腎外代謝為1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT,這兩種代謝物1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT比25-OH-DHT和DHT本身具有更高的生物活性[95]。1.7 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]骨化三醇的合成[J]. 陳陽(yáng)生,翟翠云,任莉. 中國(guó)新藥雜志. 2005(01)
[2]EB1089抑制肝癌細(xì)胞增殖的研究[J]. 駱文靜,陳景元,張雪萍,王文亮,陳耀明,趙芳. 衛(wèi)生研究. 2004(02)
[3]抗骨質(zhì)疏松藥Falecalcitriol[J]. 劉康. 藥學(xué)進(jìn)展. 2002(01)
本文編號(hào)：3294736
【文章來(lái)源】：青島科技大學(xué)山東省
【文章頁(yè)數(shù)】：81 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
維生素D3在人體的代謝過(guò)程
圖1-3中顯示了維生素D3及其一些重要代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。維生素D在各類(lèi)疾病中具有非常重要的應(yīng)用前景,然而維生素D3(維生素D的天然形式)在美國(guó)卻未獲批準(zhǔn)用作藥物,而是越來(lái)越多地被用作非處方的天然食品補(bǔ)充劑。在1960年代末和1970年代初,大多數(shù)主要的維生素D代謝物首先通過(guò)氣質(zhì)法進(jìn)行分離和鑒定,并確定了其確切的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。維生素D3主要在皮膚中合成,其VDR相對(duì)親和力較低約為0.001,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力約為3180;25(OH)D3與25(S),26-(OH)2D3主要在肝臟中合成代謝,其VDR相對(duì)結(jié)合親和力分別為0.1和0.02,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力較強(qiáng)分別為66800和28600)[84-85];1,25(OH)2D3,24(R),25-(OH)2D3與25-OH-D3-26,23-lactone主要在腎臟中合成代謝,其中1,25(OH)2D3的VDR相對(duì)結(jié)合親和力最強(qiáng),約為100;24(R),25-(OH)2D3與25-OH-D3-26,23-lactone的DBP相對(duì)結(jié)合親和力約為33900與25000[86-87];1α,24(R),25-(OH)3D3主要在特定的靶組織中合成代謝,已知的靶組織包括腸、骨、腎、皮膚和甲狀旁腺,1α,24(R),25(OH)D3的VDR相對(duì)結(jié)合親和力10,其DBP相對(duì)結(jié)合親和力為21[88]。
圖1-4中的最終化合物二氫速甾醇(DHT)作為前藥具有復(fù)雜的歷史。最初,人們認(rèn)為它是通過(guò)旋轉(zhuǎn)180度的A環(huán)轉(zhuǎn)化為25-OH-DHT的,因此3β-羥基官能團(tuán)具有假1α-羥基位置時(shí)才具有活性[94]。DHT的作用機(jī)理是25-OH-DHT腎外代謝為1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT,這兩種代謝物1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT比25-OH-DHT和DHT本身具有更高的生物活性[95]。1.7 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]骨化三醇的合成[J]. 陳陽(yáng)生,翟翠云,任莉. 中國(guó)新藥雜志. 2005(01)
[2]EB1089抑制肝癌細(xì)胞增殖的研究[J]. 駱文靜,陳景元,張雪萍,王文亮,陳耀明,趙芳. 衛(wèi)生研究. 2004(02)
[3]抗骨質(zhì)疏松藥Falecalcitriol[J]. 劉康. 藥學(xué)進(jìn)展. 2002(01)
本文編號(hào)：3294736
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