流行性感冒由于其易大規(guī)模傳播和高致病性一直以來(lái)是危害人類健康的一大元兇,最早的治療感冒的藥物是M蛋白離子通道抑制劑,但是此類藥物在臨床使用中非常容易產(chǎn)生耐藥性,目前市場(chǎng)上效果最好的抗流感藥物是神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶（NA）是流感病毒表面的一種糖蛋白,在流感病毒的復(fù)制和傳播中起著至關(guān)重要的作用。在這篇文章中,我們通過(guò)基于配體的藥效團(tuán)模型虛擬篩選的方法對(duì)包含670000以上的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)SPECS進(jìn)行搜索,初步尋找符合模型藥效團(tuán)特征的化合物,然后基于受體,利用分子對(duì)接的虛擬篩選方法進(jìn)一步縮小化合物庫(kù)的范圍,識(shí)別出更有可能具有活性的化合物,最后通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)這些有潛力的分子進(jìn)行進(jìn)一步的模擬驗(yàn)證,得到一個(gè)先導(dǎo)化合物6a,分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果顯示此化合物的嗎啉環(huán)結(jié)構(gòu)可以結(jié)合于神經(jīng)氨酸酶的430-loop。神經(jīng)氨酸酶抑制活性分析顯示IC₅₀=7.1μM。為了探索430-loop在活性空腔中的作用,我們根據(jù)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、合成了一系列新的神經(jīng)氨酸酶抑制劑6b-6g。神經(jīng)氨酸酶抑制活性測(cè)試顯示,化合物6e具有最高的抑制活性,IC₅₀=2.37... 

【文章來(lái)源】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：67 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的方法分類Fig1.2Classificationofmethodsforcomputer-aideddrugdesign

Gbind是配體和受體復(fù)合物總的結(jié)合自由能，ΔGrec是受體的結(jié)合自合自由能，ΔGcom是復(fù)合物的結(jié)合自由能。ΔEele是靜電作用，Δsol是溶劑化結(jié)合自由能。輔助藥物分子設(shè)計(jì)成功的例子輔助藥物設(shè)計(jì)的方法在新藥發(fā)現(xiàn)的歷史中已經(jīng)有很多成功的案例血管緊縮素 II 受體拮抗劑，此藥是 Duncia 等人[33]通過(guò)計(jì)算機(jī)輔，后來(lái)被默克公司推廣上市，臨床應(yīng)用顯示這個(gè)藥物在治療高血通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬對(duì)氯沙坦結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)將氯沙坦的雙苯307）與受體有更好的結(jié)合作用，事實(shí)證明化合物（S-8307）對(duì)血管抑制作用，是一個(gè)潛在的降血壓藥物。19 世紀(jì) 80 年代以來(lái)，隨著作用靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)的確定，使基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域

圖 2.1 流感病毒的結(jié)構(gòu)Fig 2.1 the structure of influenza virus：是一個(gè)由四個(gè)相同亞單位構(gòu)成的四聚體結(jié)構(gòu)的糖蛋酸為底物，具有將其水解的作用，斷開成熟病毒與宿擴(kuò)散的目的。和治療苗預(yù)防年的季節(jié)性流感，WHO 每年都會(huì)在 2-3 月和 9 月召開的流感做準(zhǔn)備，有針對(duì)性的研發(fā)相應(yīng)的疫苗。常用的裂解疫苗）和減毒活疫苗以及最新的病毒樣顆粒疫苗制作方法是，首先通過(guò) WHO 獲得推薦的流感毒株，蛋白質(zhì)，留下有效的抗原成分血凝素 HA 和神經(jīng)氨酸過(guò)這種方法得到的流感疫苗在臨床應(yīng)用上有很好的人群范圍更加廣泛，免疫持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的流感疫苗[45]苗的方法是兩種比較新型的流感疫苗獲得方法，這些

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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