發(fā)布時間：2021-07-10 21:51

　　流感病毒傳染性強,易感人群多,每年在全球造成巨大的生命和財產(chǎn)損失。吡莫地韋（Pimodivir）是一種新型甲型流感病毒PB2亞基單位抑制劑,表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果,具有廣闊的市場前景。目前吡莫地韋的合成方法存在原子經(jīng)濟性低、三廢量大、使用手性制備色譜分離手性中間體、成本高及收率低等問題。本文在對文獻綜合分析的基礎上,確定了其兩個關鍵中間體5-氟-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1-甲苯磺�；�-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和（2S,3S）-反-甲基-3-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的優(yōu)化合成路線,在成功地對關鍵中間體的合成工藝進行優(yōu)化及開發(fā)手性關鍵中間體拆分方法的基礎上,進一步優(yōu)化了親核取代反應、鈴木反應、脫除吲哚N-Tos保護基以及水解反應等步驟,完成了整個吡莫地韋合成工藝的優(yōu)化。以5-氟-2-氨基吡啶為起始原料,經(jīng)溴化、薗頭耦合、環(huán)化、溴化、N-Tos保護、鈴木等反應合成了關鍵中間體5-氟-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1-甲苯磺�；�-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,并對工藝條件進行了優(yōu)化。針對溴化反應步驟... 

【文章來源】：青島科技大學山東省

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

吡莫地韋的化學分子式Fig.1-1ThechemicalformulaofPimodivir

青島科技大學研究生學位論文3圖1-2合成吡莫地韋的三個片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-甲苯磺�；�-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韋的第一個片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5為起始原料，經(jīng)溴化反應得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6經(jīng)薗頭耦合反應得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7經(jīng)環(huán)化和N-Tos保護反應得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8經(jīng)溴化反應得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10經(jīng)鈴木反應得到化合物2[32]（圖1-3）。圖1-3片段一的合成路線Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韋的第三個片段，目前采用環(huán)己烯11為起始原料，經(jīng)溴化反應得到3-溴環(huán)己烯12，化合物12經(jīng)消除反應得到1,3-環(huán)己二烯13，化合物13經(jīng)Diels-Alder反應得到內消旋-內型-4H-4,7-乙基異苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在堿性條件下經(jīng)歷醇解反應和順反異構化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15經(jīng)Curtius重排反應得到(±)-反-甲基-3-(((芐氧基)羰基)氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-羧

青島科技大學研究生學位論文3圖1-2合成吡莫地韋的三個片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-甲苯磺�；�-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韋的第一個片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5為起始原料，經(jīng)溴化反應得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6經(jīng)薗頭耦合反應得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7經(jīng)環(huán)化和N-Tos保護反應得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8經(jīng)溴化反應得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10經(jīng)鈴木反應得到化合物2[32]（圖1-3）。圖1-3片段一的合成路線Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韋的第三個片段，目前采用環(huán)己烯11為起始原料，經(jīng)溴化反應得到3-溴環(huán)己烯12，化合物12經(jīng)消除反應得到1,3-環(huán)己二烯13，化合物13經(jīng)Diels-Alder反應得到內消旋-內型-4H-4,7-乙基異苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在堿性條件下經(jīng)歷醇解反應和順反異構化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15經(jīng)Curtius重排反應得到(±)-反-甲基-3-(((芐氧基)羰基)氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-羧

【參考文獻】：
期刊論文
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[3]農(nóng)藥分子中順反異構現(xiàn)象[J]. 李鋒,邊慶花,喬振,王敏.  農(nóng)藥. 2004(05)
[4]不同溶劑在親核取代反應中的作用[J]. 范少華,崔玉民.  化學教育. 2004(02)
[5]4-乙酰氨基環(huán)己醇的順反立體異構化工藝[J]. 楊能渭,徐正林.  高�；瘜W工程學報. 2002(02)



本文編號：3276731