近年來,納米顆粒已被證明可以顯著提高藥物的溶解度,減輕抗腫瘤藥物的系統(tǒng)毒性,最終提高治療效果。重要的是,納米顆粒能夠通過增強的通透性和保留（enhanced permeability and retention,EPR）效應被動地靶向至實體腫瘤組織。然而,低EPR效應的頻繁發(fā)生,尤其是在臨床治療中,影響了依賴EPR效應的納米顆粒的遞送,導致藥物在實體腫瘤內積累不足。因此,如何通過合理設計納米顆粒來提高藥物的生物利用度引起了極大的研究興趣。由于腫瘤微環(huán)境中特異性酶的多樣性,酶響應性納米顆粒已成為設計智能藥物遞送系統(tǒng)的良好候選。眾所周知,基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）在細胞外基質降解中不可或缺。在正常細胞中,MMPs起著沉默的作用,而在腫瘤細胞中,MMPs是活躍的、過表達的,在腫瘤的侵襲和轉移中起著至關重要的作用。因此,MMPs可作為腫瘤治療的特異性靶點。致孔肽（pore-forming peptide,PFPep）是一種線性陽離子肽,能通過自組裝插入脂質雙分子層中,形成促使藥物釋放的通路。納米顆粒表面可用親水性的聚合物聚乙二醇（polyet... 

【文章來源】：河北醫(yī)科大學河北省

【文章頁數】：66 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

PFPep介導的環(huán)境響應性阿霉素脂質體的課題設計

14包圍的具有親水腔的球形小泡。B型脂質體：即DOX脂質體（LP-DOX）。親水性藥物DOX被包封在脂質體的中心水核內。C型脂質體：即酶敏感的PEG-PFPep結合物修飾的空白脂質體（LP-EP）。開發(fā)了一種刺激敏感的可裂解連接物，即PEG-PFPep結合物，將其修飾在脂質體表面，形成可靶向至腫瘤部位的長循環(huán)脂質體。D型脂質體：靶向DOX脂質體，即酶敏感的PEG-PFPep結合物修飾的DOX脂質體（LP-EP-DOX）。該載藥脂質體到達腫瘤部位后可被腫瘤部位高表達的基質金屬蛋白酶切割，PEG外殼脫落，DOX從通路釋放，進而發(fā)揮其抗腫瘤作用。à,圖1-1脂質體示意圖Fig.1-1SchematicrepresentationofLiposomes1.2熒光標記DOX脂質體的示意圖E型脂質體：即熒光標記的DOX脂質體（LP-DOX/DiD）。親水性藥物DOX被包封在脂質體的中心水核內；DiD是一類親脂性熒光染料，可被包封在脂質雙層中。F型脂質體：即熒光標記的靶向DOX脂質體（LP-EP-DOX/DiD）。DiD由于其脂溶性被包封在脂質體雙層中，PEG-PFPep結合物修飾在脂質體表面，形成熒光標記的長循環(huán)靶向脂質體。

15圖1-2熒光標記的脂質體示意圖Fig.1-2SchematicrepresentationoffluorescentlylabeledLiposomes2．脂質體的表征2.1脂質體的粒徑和Zeta電位LP、LP-DOX、LP-EP、LP-EP-DOX、LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD脂質體的粒徑均在80~150nm范圍內，粒徑均一。結果見Table1。1）空白脂質體的粒徑較小，為92.4nm。裝載DOX藥物后，由于DOX被包封在脂質體親水腔內，脂質體的粒徑增大，PDI稍有降低。由于PEG-PFPep結合物對空白脂質體的修飾，LP-EP的粒徑增加，Zeta電位變化較小，表明肽的插入增大了脂質體的粒徑，但是并沒有顯著影響脂質體的親水性。PDI均較小，說明脂質體系統(tǒng)較穩(wěn)定，肽的插入也未影響脂質體的穩(wěn)定性。裝載DOX藥物后，LP-EP-DOX的粒徑、電位和PDI變化不大，說明DOX的裝載不會顯著改變脂質體的狀態(tài)。2）與LP-DOX、LP-EP-DOX相比，LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD的粒徑增大，可能是由于DiD的加入使得脂質雙分子層間間距變大，從而導致粒徑增大。LP-DOX/DiD的PDI較大，表明DiD的加入可使脂質體的空間結構不穩(wěn)定。LP-EP-DOX/DiD的PDI較小，Zeta電位變化較大。表明肽的加入可以獲得更加穩(wěn)定的空間結構，但是能一定程度的影響脂質體表面的親水性。2.2脂質體的包封率1）鹽酸阿霉素的HBS（pH7.4）標準溶液在0.5~40μg/mL范圍內，


本文編號：3262006