近年來腫瘤的靶向藥物研發(fā)已經成研究的熱點。然而,對于相同的藥物靶點,不同種類的藥物的靶向能力存在差異。因此,提高藥物的靶向性是降低藥物對人體副反應、增強藥效的一種有效途徑。本文的工作主要是基于RGD肽以及曲妥珠單抗結合肽腫瘤靶向作用的研究,主要包括以下兩部分工作:（1）RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）環(huán)肽與整合素α_vβ₃的選擇性結合是腫瘤靶向藥物遞送的重要策略。在此,我們設計并合成了一系列雙環(huán)RGD-肽衍生物作為α_vβ₃靶向的藥物載體。其中,新型雙環(huán)肽P1、P2、P3顯示出很好的細胞粘附抑制效果,并且P3與環(huán)肽cyclo（RGDfK）相比,IC₅₀值顯示出抑制作用增強了7倍。載藥細胞毒性實驗和細胞成像實驗表明,這種雙環(huán)RGD肽具有較好的腫瘤靶向作用。這項工作為新型RGD肽的設計提供了新的策略。（2）本文的另一項工作是對多肽結合曲妥珠單抗的前體（Probody）的研究。根據查閱的文獻,我們通過化學合成結合肽衍生物來實現多肽結合曲妥珠單抗的Probody的設計方案。這個設計本身就... 

【文章來源】：南昌大學江西省 211工程院校

【文章頁數】：96 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

部分靶向藥物的作用靶點示意圖

第 1 章 引言而且提升了在腫瘤顯影示蹤劑的應用中定位病變組織準確性[11]。一方面，可以在腫瘤治療期間顯著減少對正常組織或器官的損傷[12]；另一方面，還直接抑制整合素和細胞外基質蛋白之間的相互作用以誘導腫瘤細胞的凋亡[11]。所以，這種多肽靶向活性分子在腫瘤診斷和靶向治療中具有很好的應用前景。1.2.1 RGD 多肽與整合素vβ3結合抗腫瘤作用研究已經發(fā)現，整合素vβ3在多種腫瘤細胞表面高度過表達，但在成熟血管內皮細胞和正常器官系統(tǒng)中表達較少[13]。同時，整合素vβ3可以與基序為含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）小分子多肽類化合物特異性結合，結合后抑制腫瘤細胞的黏附，最終起到對腫瘤細胞的抑制作用，這種特異性結合在藥物遞送上有著重要作用，如圖 1.2 所示 RGD 多肽競爭結合受體整合素vβ3示意圖。

實驗中所使用氨基酸及樹脂等多肽合成相關試劑大多來自吉爾生化（上海）有限公司，其他藥品主要購于上海麥克林生化科技有限公司、上海畢得醫(yī)藥科技有限公司、泰坦科技、九鼎化學、阿拉丁等商業(yè)公司。常用溶劑以及 200-300 目硅膠購買于國藥集團化學試劑公司。HPLC 級的乙腈、HPLC 級的三氟乙酸來自百靈威科技有限公司。分析和半制備液相色譜（HPLC）型號為北京創(chuàng)新通恒 LC3000，C18 分析柱 5μm4.6×250mm（ThermoScientific）、C18 制備柱 5μm19×250mm（WatersCorporation）。ESI-HR-MS 譜是由 Agilent 6230 LC-TOF 質譜儀測定的。多肽合成儀型號為 CS BioCS336X 全自動多肽合成儀。核磁共振儀器 (1H-NMR，13C-NMR)在 Varian-MERCURY Plus-400M，氘代試劑在 3A 化學試劑公司和泰坦科技購買。2.3 實驗部分2.3.1 新型 RGD 雙環(huán)多肽及衍生物的合成路線

【參考文獻】：
期刊論文
[1]腫瘤靶向藥物的分類與研究進展[J]. 葉佳丹,余克富,朱斌,司延斌,趙志剛.  藥學進展. 2018(05)
[2]曲妥珠單抗對腫瘤靶向治療的研究進展[J]. 顧勝龍,趙蕊,應苗法,李明星.  基礎醫(yī)學與臨床. 2018(05)
[3]外源性RGD肽在腫瘤診斷與治療中的應用研究進展[J]. 鐘桃,馬大友,劉麗君.  中南藥學. 2017(10)
[4]多肽合成研究進展[J]. 曲朋,宋利,趙好冬,胡學生,孫佳明,張輝.  中國現代中藥. 2015(03)

博士論文
[1]酰肼連接反應用于蛋白質化學合成[D]. 方葛敏.清華大學 2012



本文編號：3259440