納米科技的發(fā)展為治療惡性腫瘤提供了新的機(jī)遇。納米材料以其巨大的比表面積、豐富的物理化學(xué)性質(zhì)、易于表面修飾與改性等特點(diǎn),在抗癌藥物的負(fù)載運(yùn)輸以及納米前藥的設(shè)計(jì)合成等方面具有天然的優(yōu)勢(shì)。許多納米材料不僅具有較好的生物相容性,還能顯著降低化療過(guò)程中的藥物毒副作用。H2O2作為一種強(qiáng)效的誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的化學(xué)藥物,其在腫瘤治療領(lǐng)域具有極大的發(fā)展前景;然而,H2O2相對(duì)較差的化學(xué)穩(wěn)定性制約了它的臨床應(yīng)用。通過(guò)納米技術(shù)將H2O2納米化,轉(zhuǎn)變成更加穩(wěn)定的納米顆粒,同時(shí)保留其活性組分,并實(shí)現(xiàn)H202在特定部位的可控釋放,這種策略將為H2O2分子在腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化迎來(lái)新的活力。本論文以H2O2為研究對(duì)象,設(shè)計(jì)合成了多種基于H2O2的新型功能納米材料,系統(tǒng)研究了它們的抗腫瘤性能,并以提高腫瘤治療效率為目標(biāo),對(duì)基于H2O2的納米材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和功能改進(jìn)。主要研究?jī)?nèi)容如下:（1）基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的過(guò)氧化氫發(fā)生器用于腫瘤治療。通過(guò)前期實(shí)驗(yàn)探索研究,成功篩選出一類能夠穩(wěn)定負(fù)載H2O2的納米載體材料:層狀雙金屬氫氧化物（LDH）。這類納米載體材料通過(guò)強(qiáng)烈的化學(xué)配位作用而非物理靜電吸附作用,實(shí)現(xiàn)了 H20... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：147 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１腫瘤微環(huán)境中的主要成分及其特點(diǎn)

望發(fā)現(xiàn)在體外檢測(cè)和藥物開發(fā)中可靠的代謝靶點(diǎn)［４５］。??在腫瘤細(xì)胞代謝過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的變化對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞??死亡調(diào)控起到關(guān)鍵的作用（圖１．２ｂ）�；钚匝酰ǎ颍澹幔悖簦椋觯�?ｏｘｙｇｅｎ?ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）??作為一類自由基，包括單線態(tài)氧，超氧陰離子，過(guò)氧化氫（Ｈ２０２）和羥基自由基??（？０Ｈ）等，它們是在所有細(xì)胞正常代謝過(guò)程中引起氧化還原狀態(tài)變化的一類副??產(chǎn)物［４９］。根據(jù)它們性質(zhì)和濃度的不同，會(huì)對(duì)下游的代謝信號(hào)通路產(chǎn)生相應(yīng)的影響。??對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖而言，ＲＯＳ產(chǎn)生的影響自相矛盾。一方面，ＲＯＳ通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄??因子或抑制腫瘤抑癌基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞［５０］。另一方面，ＲＯＳ水平??升高又會(huì)通過(guò)刺激促凋亡信號(hào)來(lái)抑制癌癥發(fā)展，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［５１］。事實(shí)上，??由于腫瘤細(xì)胞快速增殖的特性，其細(xì)胞內(nèi)能量代謝和蛋白翻譯組裝速度異常加??快

確評(píng)估Ｈ２０２的含量仍然具有極大的挑戰(zhàn)性［６３＿６６］。??Ｈ２０２在細(xì)胞內(nèi)主要來(lái)源于氧分子的單電子還原，形成超氧陰離子；再經(jīng)超??氧化物歧化酶催化生成Ｈ２〇２?（圖１．３）。這一過(guò)程也伴隨有不需酶參與的自發(fā)歧??化反應(yīng)［６７］。在幾種超氧化物歧化酶中，ＮＡＤＰＨ?（煙酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸的??還原形式）氧化酶作用最為顯著，它主要在活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生，??由生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子調(diào)控發(fā)揮作用，以催化產(chǎn)生Ｈ２０２并引發(fā)氧化爆發(fā)用于抗??菌防御。此外，其它細(xì)胞也能受激產(chǎn)生ＮＡＤＰＨ氧化酶，進(jìn)而生成Ｈ２〇２用于信??號(hào)傳導(dǎo)。Ｈ２０２的另一源頭來(lái)自于線粒體呼吸鏈中的超氧化物自由基，它由細(xì)胞??色素ｂｃｌ復(fù)合物（復(fù)合物ＩＩＩ）或者復(fù)合物Ｉ介導(dǎo)產(chǎn)生［％。此外，Ｈ２〇２還能通過(guò)??其它酶源直接催化產(chǎn)生，這些氧化酶在特定的細(xì)胞類型或特定亞細(xì)胞器中起作??用


本文編號(hào)：3242410