天然的鵝去氧膽酸是目前世界上用量最大的用于治療膽結(jié)石的藥物之一。以豬去氧膽酸為原料合成鵝去氧膽酸,具有一定的研究?jī)r(jià)值。一方面可以提高豬膽汁的利用率,另一方面可以滿足國(guó)內(nèi)國(guó)外市場(chǎng)對(duì)鵝去氧膽酸的需求,還可以產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益。目前報(bào)道的以豬去氧膽酸為原料合成鵝去氧膽酸的工藝路線反應(yīng)條件難以控制,總收率不高的問題,缺乏實(shí)用性,難以在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。因此,本文對(duì)以豬去氧膽酸為原料合成鵝去氧膽酸的路線進(jìn)行了研究,主要包括以下兩方面:一、以豬去氧膽酸為原料,經(jīng)過酯化反應(yīng),選擇性氧化C-6位羥基反應(yīng),C-3位羥基保護(hù)反應(yīng),C-7位氫的溴取代反應(yīng),C-6位羰基還原反應(yīng),成雙鍵消除反應(yīng),雙鍵環(huán)氧化反應(yīng),環(huán)氧開環(huán)反應(yīng),水解9步反應(yīng)合成得到鵝去氧膽酸,總收率在9%。此外,對(duì)該反應(yīng)的關(guān)鍵性反應(yīng)步驟進(jìn)行了探索:（1）對(duì)選擇性氧化C-6位羥基反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物進(jìn)行高效液相色譜的出峰時(shí)間補(bǔ)充,得到該反應(yīng)最佳的氧化劑為2-碘�；郊姿�;（2）對(duì)保護(hù)基的類型進(jìn)行探索,得出使用乙酸酐作為保護(hù)試劑反應(yīng)效果最佳;（3）對(duì)環(huán)氧化試劑進(jìn)行探索,得出單過氧鄰苯二甲酸用于環(huán)氧化反應(yīng)更佳;（4）對(duì)環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)方法進(jìn)行探索,最終得出環(huán)氧底物與1... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：115 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

膽酸類結(jié)構(gòu)母環(huán)Figure1-1Bileacidstructuremotherring其中，C3、C7、C12位一般有羥基取代

第一章緒論3圖1-2代表性膽酸的結(jié)構(gòu)Figure1-2Representativestructureofcholicacid1.2.2膽汁酸的性質(zhì)膽汁酸具有某些共同特征[11]，例如：1）膽汁酸的類固醇核是由A，B，C三個(gè)六元環(huán)和五元環(huán)（D）形成的飽和四環(huán)烴全氫環(huán)戊并菲體系衍生而來的；2）與膽固醇側(cè)鏈有8個(gè)碳原子相比，膽汁酸的側(cè)鏈縮短，只有5個(gè)碳原子；3）它們的酸性，通常是由于連接在D環(huán)側(cè)鏈上的羧基。此外，在類固醇核上[12]，A環(huán)和B環(huán)的碳上，連接一個(gè)或多個(gè)羥基或酮基，這些OH基團(tuán)的數(shù)量、位置以及立體化學(xué)，會(huì)影響化合物的溶解能力和生化性質(zhì)。例如，在CA中，甾體環(huán)上的OH基團(tuán)相對(duì)于環(huán)面都處于α位置，定義了分子具有極性和非極性表面的結(jié)構(gòu)。因此，這些分子及其衍生物被定義為兩親性。膽汁酸被認(rèn)為是非常重要的分子，因?yàn)樗鼈兡軌蛟谒h(huán)境中形成膠束[13]。像DCA一類的膽酸，特別具有侵略性，可以引起氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[14]。而其他膽汁酸，例如UDCA，具有肝保護(hù)特性。因此，膽汁酸大小和組成的變化與肝臟疾病的病因和發(fā)病機(jī)理有關(guān)。當(dāng)這些化合物在肝臟和肝外組織中積累時(shí)，這種變化可能會(huì)對(duì)這些化合物造成的損害產(chǎn)生重大影響。由于在成年人中存在的絕大多數(shù)膽汁酸中，A/B環(huán)的連接處是順式構(gòu)型，因此C5上的H具有5β構(gòu)型，這可以知道，類固醇核具有一種彎曲（喙）的結(jié)構(gòu)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)羥基具有α構(gòu)型，即它們朝向曲線的凹面或α側(cè)，所以這導(dǎo)致兩親分子具有一個(gè)親水側(cè)（α側(cè)）和另一個(gè)疏水側(cè)（β面），賦予膽汁酸獨(dú)特的去污劑特性[15-16]。因此，膽汁酸在一些方面起著作用。比如說，食物里的脂肪，它的消化吸收[17]。1.3膽汁酸的臨床應(yīng)用

每個(gè)反應(yīng)步驟中形成的副產(chǎn)物所必需的純化過程。所有的這些延長(zhǎng)了時(shí)間，增加了成本并降低了產(chǎn)量。因此，現(xiàn)今的研究致力于更經(jīng)濟(jì)，無浪費(fèi)且操作安全的合成方法。特別是以CA、CDCA為原料，研究了微生物轉(zhuǎn)化[50-54]或化學(xué)酶法[55-59]。12α-羥基類固醇脫氫酶屬于以NAD+或NADP+為電子受體的氧化還原酶家族[60-65]，可用于CA的12-羥基的選擇性氧化。隨后使用沃爾夫-基斯內(nèi)爾還原反應(yīng)[66-68]去除羰基部分，產(chǎn)生未取代的烷基鏈。該反應(yīng)需要兩個(gè)步驟：肼首先與酮反應(yīng)形成；然后加入強(qiáng)堿和熱量可促進(jìn)重排，消除N2產(chǎn)生所需的烷基鏈，如圖1-4所示。將該反應(yīng)用于UDCA的合成，以除去C12上的羰基。就安全性（爆炸危險(xiǎn)）和經(jīng)濟(jì)成本（相對(duì)于底物，應(yīng)過量使用）而言，肼的使用是不利的。文獻(xiàn)中[68-69]找到沃爾夫-基斯內(nèi)爾反應(yīng)的幾種修飾：即黃鳴龍反應(yīng)，包括第一步蒸餾后除去未反應(yīng)的肼。這導(dǎo)致未反應(yīng)的肼的更高收率和部分回收，可以降低爆炸危險(xiǎn)。圖1-4沃爾夫-基斯內(nèi)爾反應(yīng)Figure1-4Wolff-Kishnerreaction1.4.2以豬去氧膽酸為原料目前已知文獻(xiàn)報(bào)道的由HDCA合成CDCA的工藝路線主要有如下三種：第一種路徑是周維善等報(bào)道[51]的以HDCA為原料，經(jīng)側(cè)鏈羧基甲酯化產(chǎn)物后，重鉻酸鉀將6-羥基選擇性氧化為6-羰基。然后在二異丙基胺基鋰作用下與三甲基氯硅烷反應(yīng)區(qū)域選擇性地生成烯醇硅醚，立刻用間氯過氧苯甲酸（3-Chloroperoxybenzoicacid，以下簡(jiǎn)稱mCPBA）或在含有吡啶（Py）的二氯甲烷（DCM）中經(jīng)臭氧化，得到3α,7α-

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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[3]豬去氧膽酸提取與熊去氧膽酸及其衍生物的合成[D]. 張飛.武漢輕工大學(xué) 2014
[4]異熊去氧膽酸和熊去氧膽酸的合成新方法研究[D]. 劉雙.湖南大學(xué) 2013
[5]Shapiro反應(yīng)在甾族化學(xué)中的應(yīng)用[D]. 劉明.同濟(jì)大學(xué) 2008



本文編號(hào)：3224926