藥物成癮不僅會(huì)給個(gè)人造成健康損害,嚴(yán)重的還會(huì)引起社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生問題,威脅到我們的社會(huì)和諧。藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚未完全證實(shí),仍缺乏有效的治療和干預(yù)方法。特別是復(fù)發(fā)是一個(gè)世界性難題,解毒治療后的高復(fù)發(fā)率超過95%。磷酸二酯酶（PDE）7家族包括兩個(gè)成員PDE7A和PDE7B,它們是對(duì)環(huán)磷酸腺苷具有特異性的酶,能夠在與成癮有關(guān)的大腦多巴胺功能區(qū)（例如伏隔核（NAc）和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA））中特異性表達(dá)。目前PDE7抑制劑在神經(jīng)中樞系統(tǒng)和心血管疾病方面有很好的應(yīng)用效果,不僅副作用少而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有很好的保護(hù)作用。本研究合成兩種PDE7抑制劑即化合物A和化合物B,采用大鼠自我給藥和復(fù)發(fā)尋藥模型,通過兩種抑制劑對(duì)尼古丁成癮的抑制效果來評(píng)估合成的PDE7抑制劑（PDE7i）的藥理活性。對(duì)大鼠進(jìn)行尼古丁自我給藥強(qiáng)化訓(xùn)練后,注射化合物A和B后會(huì)顯著降低踏板的活躍程度。在極限給藥實(shí)驗(yàn)中,化合物A和化合物B能夠顯著降低尼古丁自我給藥的固定比率和漸進(jìn)比率。同時(shí)大鼠自我給藥斷點(diǎn)降低,反映出PDE7抑制劑能夠降低大鼠吸食尼古丁的動(dòng)機(jī)�；衔顰與化合物B相比較,化合物A在低濃度下就會(huì)使踏板產(chǎn)生明顯變化,... 

【文章來源】：長(zhǎng)春工業(yè)大學(xué)吉林省

【文章頁數(shù)】：42 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

藥物成癮和濫用的階段

第1章緒論3圖1.2根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第4版)中不同的物質(zhì)依賴標(biāo)準(zhǔn)，從精神病學(xué)角度描述成癮螺旋式循環(huán)的圖表[6]。1.2.2尼古丁成癮吸煙時(shí)，香煙中的尼古丁很快被肺吸收，因?yàn)樗淖杂蓧A大部分懸浮在焦油的微小顆粒上。尼古丁大約在8秒內(nèi)到達(dá)大腦，幾乎跟靜脈注射一樣快[7-9]。吸煙對(duì)人體的危害是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的過程，長(zhǎng)期吸煙會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生一系列永久性傷害，吸煙會(huì)引起肺部疾病，例如慢性支氣管炎和肺氣腫；哮喘癥狀加重；心臟�。ɡ缰酗L(fēng)，心臟病，血管疾病和動(dòng)脈瘤）的風(fēng)險(xiǎn)增加。與不吸煙者相比，懷孕的吸煙婦女早產(chǎn)，自然流產(chǎn)和生產(chǎn)較低體重嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)更高。吸煙還會(huì)影響精子質(zhì)量，降低生育力。在醫(yī)學(xué)上稱為煙草依賴，按照世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病分類（ICD-10）其編碼為F17.2。煙草中的尼古丁是讓人產(chǎn)生煙癮的因素，在身體調(diào)節(jié)機(jī)制方面，尼古丁的使用會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺水平的上升，多巴胺是位于下丘腦和腦垂體腺中一種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，能直接影響人們的情緒。環(huán)境條件因素和心理壓力是促使吸煙者使用尼古丁的額外因素。反復(fù)使用尼古丁會(huì)產(chǎn)生耐受性，需要更高劑量的尼古丁才能產(chǎn)生相同的初始刺激。尼古丁作用的行為機(jī)制可以被描述為"情緒滴定"，也可以被定義為"個(gè)人情緒管理"。在限定的時(shí)間內(nèi)添加一定量的尼古丁直到特定的情緒狀態(tài)出現(xiàn)。吸煙者在吸煙的過程中，尼古丁攝入量保持在一個(gè)給定的水平。有充分的證據(jù)表明，當(dāng)吸煙者減少吸煙的數(shù)量時(shí)，他們會(huì)通過改變行為的狀態(tài)來補(bǔ)償。吸煙者每口吸的越重，每只煙吸的越多，相應(yīng)的消耗香煙的數(shù)量越少[10]。尼古丁含量低的香煙會(huì)導(dǎo)致吸入量增加或香

第1章緒論4煙數(shù)量增加[11,12]。迫切尋求藥物行為是從目標(biāo)導(dǎo)向模式到習(xí)慣化模式的，即由藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)驅(qū)動(dòng)到藥物的線索驅(qū)動(dòng)。藥物成癮的習(xí)慣化與日常行為習(xí)慣不太一致，就像人在面對(duì)沖突時(shí)，只要有足夠的自制力，就能控制住自己。但藥物成癮的習(xí)慣化是對(duì)不良刺激反應(yīng)的一種習(xí)慣，成癮者會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生的刺激保持持久的敏感度，不再對(duì)藥物產(chǎn)生的刺激進(jìn)行自上而下的抑制作用，所以當(dāng)藥物不在輸入時(shí)，就會(huì)強(qiáng)迫性尋找藥物、輸入藥物。1.2.3尼古丁成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過靜脈注射進(jìn)行自我給藥能夠快速加強(qiáng)尼古丁作用效應(yīng)，從而激活中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)中尼古丁乙酰膽堿受體(nAChR)，該系統(tǒng)主要分布在腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核和前額葉皮層。目前的大量數(shù)據(jù)表明，其他神經(jīng)性化學(xué)物質(zhì)包括膽堿能、育亨賓、γ氨基丁酸(GABA)和阿片類肽系統(tǒng)可能調(diào)節(jié)尼古丁強(qiáng)化過程[13],這些神經(jīng)性化學(xué)物質(zhì)與中腦多巴胺系統(tǒng)相互作用[14]。尼古丁對(duì)多巴胺獨(dú)立正向增強(qiáng)作用仍然需要用自我給藥模型來證明[15]，并且已經(jīng)用位置偏愛性解釋。圖1.3藥物獎(jiǎng)賞神經(jīng)回路的矢狀切面[16]

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]中藥及保健食品中PDE5抑制劑檢測(cè)方法研究及未知衍生物的發(fā)現(xiàn)[J]. 高青,張喆,郭洪祝,戴紅,車寶泉,王志斌.  中國(guó)藥學(xué)雜志. 2008(02)
[2]煙草對(duì)健康的危害及控?zé)煵呗訹J]. 楊功煥.  中國(guó)慢性病預(yù)防與控制. 1999(03)



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