目的:針對睡眠剝奪這一特殊中樞性疾病,本文制備第一代促醒藥物咖啡因溫敏凝膠、第二代促醒藥物阿莫達非尼納米晶體水凝膠,通過鼻黏膜給藥,考察經鼻腔遞送對睡眠剝奪大鼠認知功能的影響,驗證鼻腔藥物遞送治療中樞神經疾病的靶向性及高效性。方法:將咖啡因與不同比例泊洛沙姆407、188混合,制備咖啡因溫敏凝膠,并考察其流變學、體外釋放、鼻黏膜刺激性等性質。采用正交實驗設計優(yōu)化處方,通過反溶劑沉淀及凍干工藝制備阿莫達非尼納米晶體水凝膠,并考察其粒徑、電位、流變學、晶體學、體外透鼻黏膜、鼻腔滯留時間、鼻黏膜刺激性等性質。使用睡眠剝奪儀建立72 h睡眠剝奪大鼠模型,經鼻腔遞送咖啡因溫敏凝膠和阿莫達非尼納米晶體水凝膠,通過進行水迷宮、曠場、高架十字迷宮、抗鎮(zhèn)靜催眠、糖水偏好等行為學實驗,觀察海馬不同分區(qū)H.E.病理切片,檢測海馬組織腦源性神經營養(yǎng)因子蛋白的表達,評價其在學習記憶、認知過程中作用。采用LC-MS/MS測定經口服、鼻腔給予相同劑量阿莫達非尼制劑后,大鼠體內血漿及腦組織藥物分布情況,評價阿莫達非尼經鼻腔遞送的腦靶向性。結果:咖啡因溫敏凝膠在鼻腔溫度下（35℃）具有溫度敏感性,體外釋放速率較緩慢,無... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學安徽省

【文章頁數】：133 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
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中文摘要
Abstract
引言
第一部分 咖啡因鼻用溫敏凝膠的研究
    第一章 咖啡因鼻用溫敏凝膠的研究
        第一節(jié) 咖啡因鼻用溫敏凝膠的制備與評價
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 咖啡因原料藥HPLC含量測定方法建立
                2.2 咖啡因鼻用溫敏凝膠的制備
                2.3 咖啡因鼻用溫敏凝膠性質評價
            3. 結果與討論
                3.1 咖啡因HPLC含量測定方法
                3.2 咖啡因鼻用溫敏凝膠外觀
                3.3 流變學評價
                3.4 體外釋放
                3.5 鼻黏膜刺激性
        第二節(jié) 咖啡因鼻用溫敏凝膠對抗睡眠剝奪大鼠藥效學研究
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 睡眠剝奪模型建立
                2.2 實驗動物給藥與分組
                2.3 藥效學評價
                2.4 數據分析
            3. 結果與討論
                3.1 Morris水迷宮
                3.2 曠場實驗
                3.3 高架十字迷宮
                3.4 對抗鎮(zhèn)靜催眠效果
                3.5 褪黑素水平
                3.6 H.E.病理切片
                3.7 糖水偏好度
                3.8 BBB通透性
            4. 本章小結
第二部分 阿莫達非尼鼻用凝膠的研究
    第一章 二代促醒藥物莫達非尼及其衍生物研究
        第一節(jié) 莫達非尼及其衍生物在體透鼻黏膜效率考察
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 莫達非尼HPLC含量測定方法建立
                2.2 莫達非尼硫醚HPLC含量測定方法建立
                2.3 莫達非尼酸HPLC含量測定方法建立
                2.4 莫達非尼及其衍生物循環(huán)藥液的配制
                2.5 大鼠在體鼻腔灌流模型的建立
                2.6 藥液在體透鼻黏膜效率考察
            3. 結果與討論
                3.1 HPLC色譜圖
                3.2 HPLC線性關系
                3.3 大鼠在體透鼻黏膜效率
        第二節(jié) 莫達非尼及其衍生物抗睡眠剝奪藥效學評價
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 莫達非尼及其衍生物鼻腔給藥凝膠配制
                2.2 睡眠剝奪模型建立
                2.3 動物分組及給藥
                2.4 Morris水迷宮
                2.5 血漿褪黑素水平
                2.6 數據分析
            3. 結果與討論
                3.1 Morris水迷宮
                3.2 血漿褪黑素水平
            4. 本章小結
    第二章 阿莫達非尼納米晶體鼻用凝膠處方研究
        1. 材料與儀器
        2. 方法
            2.1 RMDF含量測定HPLC方法建立
            2.2 RMDF在不同pH環(huán)境下溶解度考察
            2.3 高分子材料穩(wěn)定劑篩選
            2.4 RMDF納米晶體的制備
            2.5 多因素方差分析處方優(yōu)化
            2.6 RMDF納米晶體水凝膠制備
            2.7 制劑表征
        3. 結果與討論
            3.1 RMDF含量測定HPLC方法
            3.2 最適宜pH環(huán)境
            3.3 高分子材料篩選
            3.4 最優(yōu)處方工藝
            3.5 粒徑、電位及分散系數
            3.6 晶體檢測
            3.7 掃描電鏡(SEM)
            3.8 傅里葉紅外光譜
            3.9 體外溶出度
            3.10 流變學表征
            3.11 透黏膜效率
            3.12 制劑鼻腔滯留時間考察
            3.13 鼻黏膜刺激性考察
        4. 本章小結
    第三章 阿莫達非尼水凝膠對抗大鼠睡眠剝奪藥效學實驗
        1. 材料與儀器
        2. 方法
            2.1 睡眠剝奪模型建立
            2.2 分組及給藥
            2.3 實驗流程
            2.4 行為學實驗
            2.5 H.E.病理切片
            2.6 Western Blot檢測BDNF水平
            2.7 數據分析
        3. 結果與討論
            3.1 Morris水迷宮
            3.2 曠場實驗
            3.3 H.E.病理切片
            3.4 蛋白水平
        4. 本章小結
    第四章 不同給藥方式阿莫達非尼藥動學研究
        第一節(jié) 阿莫達非尼大鼠體內樣品LC-MS/MS方法學建立
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 阿莫達非尼血漿、組織樣品檢測方法的建立
                2.2 檢測方法方法學驗證
            3. 結果與討論
                3.1 LC-MS/MS方法學專屬性
                3.2 標準曲線及定量下限
                3.3 準確度與精密度
                3.4 提取回收率
        第二節(jié) 阿莫達非尼大鼠血漿藥代動力學研究
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 大鼠給藥及血漿樣本采集
                2.2 數據處理
            3. 結果與討論
                3.1 大鼠經口服、鼻腔給藥阿莫達非尼藥代動力學參數
        第三節(jié) 阿莫達非尼在大鼠體內組織分布特征研究
            1. 材料與儀器
            2. 方法
                2.1 檢測方法方法學驗證
                2.2 大鼠給藥及組織樣本采集
            3. 結果與討論
                3.1 方法專屬性
                3.2 標準曲線及定量下限
                3.3 準確度與精密度
                3.4 提取回收率
                3.5 阿莫達非尼在大鼠肝、腦組織中的分布
                3.6 腦靶向指數
            4. 本章小結
全文總結
研究內容
    創(chuàng)新點
    主要不足
    課題展望
參考文獻
附錄
致謝
綜述 鼻腔遞藥腦靶向研究進展
    參考文獻



本文編號：3186486