在人類文明的過程中,病毒感染和癌癥已經(jīng)造成數(shù)全球數(shù)百萬人員的傷亡。在2019年末新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）所引發(fā)的肺炎席卷了全中國乃至全球。由此而引發(fā)了對抗病毒藥物及相關(guān)疫苗的研究。在各類抗病毒藥物中,其中有一類就是核苷類似物。這類化合物在抗病毒和抗癌領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。由于早期診斷的困難,癌癥的死亡率很高。并且據(jù)報道,癌細胞中的活性氧（ROS）濃度高于正常細胞。因此,開發(fā)一種有效的化合物用于癌細胞的次氯酸（HOCl）進行選擇性成像以及選擇性治療是非常重要的,同時對于了解HOCl在癌癥發(fā)病機理中的作用也非常重要。然而,在當前尚且沒有這種化合物的報道,因此設(shè)計并合成這種化合物是一項艱巨的任務(wù)。核苷磷酰胺酯衍生物的設(shè)計通常是基于Pro Tide前藥技術(shù)。本文基于Pro Tide前藥技術(shù)設(shè)計并合成了一系列的核苷磷酰胺酯衍生物,并且本文首次設(shè)計了將探針和系列的核苷磷酰胺酯衍生物合在一起的化合物,以期這些化合物既具有檢測細胞內(nèi)的特異物又具有一定的治療效果。本文基于1,8-萘二甲酰亞胺的結(jié)構(gòu)設(shè)計了一種檢測次氯酸的探針結(jié)構(gòu),并通過點擊反應(yīng)將探針結(jié)構(gòu)和核苷磷酰胺酯衍生物結(jié)構(gòu)連接在一起,這為今后的... 

【文章來源】：廣西大學廣西壯族自治區(qū) 211工程院校

【文章頁數(shù)】：125 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

核苷類似物的一般生物學機制Fig.1-2Generalbiologicalmechanismofnucleosideanalogs

廣西大學碩士學位論文核苷磷酰胺酯衍生物及其探針的設(shè)計、合成與生物學評價6酸臨床候選藥物的產(chǎn)生也就變的不足為奇。與此同時，許多制藥公司巨頭，例如葛蘭素史克（GSK）、羅氏（Roche）、吉利德（Gilead）、諾華（Novartis）和默克（Merck）等，也在利用ProTide技術(shù)大力開發(fā)核苷酸臨床候選藥物，并且這些制藥巨頭們擁有大量涵蓋此前藥技術(shù)在發(fā)現(xiàn)核苷酸治療劑方面的應(yīng)用的專利。在ProTide方法中，磷酸基或膦酸酯基的負電荷被芳基和氨酸酯基基掩蓋——即芳氧基磷酰胺三酯的結(jié)構(gòu)（如圖1-5A所示），而這種結(jié)構(gòu)便是ProTide前藥技術(shù)能夠被廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵；這種結(jié)構(gòu)的化合物一旦進入細胞需要代謝才能釋放出核苷類似物單磷酸酯或單膦酸酯，其在細胞內(nèi)需要經(jīng)過兩步的酶促反應(yīng)步驟才能釋放出具有活性的核苷類似物單磷酸酯或單膦酸酯：第一步代謝是通過酯酶裂解ProTide結(jié)構(gòu)中的酯基開始的；隨后在生理pH（<7.4）下，未掩蓋的帶負電荷的羧基對磷酸酯或膦酸酯基團進行親核攻擊，這導致芳基基的離去和高度不穩(wěn)定的五元環(huán)的形成；這種高度不穩(wěn)定的五元環(huán)中間體在水分子親核進攻下作用下開環(huán)，從而導致了氨基磷酸酯代謝物的生成；第二種酶稱為磷酰胺酶（組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1，HINT-1），該酶介導氨基磷酸酯代謝物中的氮磷鍵（P-N）的酶解斷裂，從而釋放出釋放出具有活性的核苷類似物單磷酸酯或單膦酸酯（如圖1-5B所示）[3,21-24]。氨基酸側(cè)鏈通常選自天然和非天然氨基酸，盡管通常發(fā)現(xiàn)L-丙氨酸是優(yōu)選的，并且已進入臨床的所有ProTide藥物都具有這種特征[3]。圖1-5（A）芳氧基磷酰胺三酯（ProTide）前藥技術(shù)的一般化學結(jié)構(gòu)（B）ProTide的代謝機制推測Fig.1-5(A)Generalchemicalstructureofthearyloxytriesterphosphoramidate(ProTide)prodrugtechnology.

廣西大學碩士學位論文核苷磷酰胺酯衍生物及其探針的設(shè)計、合成與生物學評價11醇等進行生物成像的熒光探針[67-70]。雖然達到了對特定細胞中的生物物質(zhì)的檢測，但仍缺乏一定藥物活性。在此，我們設(shè)計出了一種基于ProTides技術(shù)設(shè)計的分子熒光探針。以此希望該分子兼具檢測和一定的治療功能。萘二甲酰亞胺是一種重要的雙光子熒光染料，具有高的熒光量子效率，良好的光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性等突出特性。對氨基苯氧基是給電子基團，并且可以容易地被HClO氧化以提供具有吸電子性能氧負離子。我們使用對氨基苯氧基來追蹤HepG2細胞中的次氯酸水平。對氨基苯氧基取代3-疊氮基丙基加成的1,8-萘二甲酰亞胺的4號位，并基于增強的光致電子轉(zhuǎn)移（PET）效應(yīng)和抑制了分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）過程，能夠有效地猝滅了其熒光；炔丙基取代ProTide結(jié)構(gòu)中的酯基部分，最后再通過點擊反應(yīng)生成的1,2,3-三氮唑的結(jié)構(gòu)將兩部分結(jié)構(gòu)連接形成最終的化合物結(jié)構(gòu)（如圖1-5所示）。在該結(jié)構(gòu)中，正如先前的研究已充分表明的那樣，富電子的對氨基苯氧基很容易被次氯酸（HOCl）氧化成氧負離子[58,71]。因此，由于ICT機理，在4位具有對氨基苯氧基的萘二甲酰亞胺熒光團具有高熒光性，在其與HClO反應(yīng)后，由于ICT的抑制，其熒光可以猝滅，以此用于追蹤細胞內(nèi)的次氯酸水平。圖1-6目標化合物的設(shè)計方案Fig.1-6Designoftargetcompounds

【參考文獻】：
期刊論文
[1]恩曲他濱磷酰胺酯類衍生物的合成及初步抗HBV活性[J]. 平曉晴,徐宏江,胡志,趙燁,楊玉雷.  中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2018(05)
[2]磷酰胺酯前藥策略及ProTide技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用與進展[J]. 聶飚,金傳飛,鐘文和,任青云,張英俊,張霽.  有機化學. 2017(11)

碩士論文
[1]5-氟尿嘧啶磷酰胺酯類新化合物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究[D]. 平曉晴.中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院 2018



本文編號：3087858