發(fā)布時間：2021-03-15 15:47

　　耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌和其他多藥耐藥菌株的出現(xiàn)嚴(yán)重威脅著全球公眾健康安全。針對這個問題目前主要有兩種對應(yīng)策略:一是廣泛修飾現(xiàn)有的抗菌藥物,改變與靶標(biāo)作用方式,以維持針對其靶標(biāo)的活性。二是開發(fā)可與新型靶標(biāo)相互作用的新型抗菌劑。最近研究發(fā)現(xiàn)細(xì)絲溫度敏感蛋白Z（FtsZ）是一種細(xì)菌必需的細(xì)胞分裂蛋白,在細(xì)菌細(xì)胞分裂中起到關(guān)鍵作用,已引起越來越多的關(guān)注,有望成為開發(fā)新型抗菌劑的靶標(biāo)。本課題以FtsZ蛋白中H7螺旋和C末端亞結(jié)構(gòu)域之間狹長隙縫作為結(jié)合位點(diǎn),利用骨架躍遷和優(yōu)勢骨架片段組裝等方法設(shè)計、合成了 A系列1 1個化合物。然而,初步抗菌活性研究顯示,無論是對六種革蘭氏陽性菌還是對兩種革蘭氏陰性菌,A系列化合物的抗菌活性均不佳。這說明A系列化合物中1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪剛性結(jié)構(gòu)不能與H7螺旋和C末端亞結(jié)構(gòu)域之間狹長隙縫的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合,從而導(dǎo)致抗菌活性不佳。在此基礎(chǔ)上,我們發(fā)現(xiàn)靶向FtsZ蛋白天然產(chǎn)物抑制劑chrysophaentins A、hemi-chrysophaentins和姜黃素它們的結(jié)構(gòu)單元類似,均有有苯丙烷結(jié)構(gòu)。而具有這類結(jié)構(gòu)特征的化合物如肉桂醛... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
英文摘要
符號說明
第一章 前言
    1.1 抗菌藥物新型靶標(biāo)FtsZ
        1.1.1 FtsZ的結(jié)構(gòu)
        1.1.2 FtsZ在分裂細(xì)胞中的作用
        1.1.3 Z環(huán)形成和定位機(jī)制
        1.1.4 FtsZ和細(xì)胞形態(tài)
    1.2 FtsZ可開發(fā)為新型抗菌劑依據(jù)
    1.3 FtsZ抑制劑
        1.3.1 喹啉鎓鹽類抑制劑
        1.3.2 二氫喹啉類抑制劑
        1.3.3 苯并菲啶類抑制劑
        1.3.4 奎寧類抑制劑
        1.3.5 嘧啶類抑制劑
        1.3.6 喹唑啉類抑制劑
        1.3.7 茚類、吲哚類和苯并咪唑類抑制劑
        1.3.8 苯甲酰胺類抑制劑
第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計
    2.1 設(shè)計背景
    2.2 A系列化合物的設(shè)計思路
        2.2.1 喹喔啉、喹唑啉和1,5-萘啶類先導(dǎo)化合物
        2.2.2 ZipA-FtsZ相互作用先導(dǎo)化合物
        2.2.3 A系列1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪類化合物的設(shè)計
    2.3 B系列化合物的設(shè)計思路
        2.3.1 苯丙烷類衍生物和肉桂醛先導(dǎo)化合物
        2.3.2 B系列肉桂酸酐類化合物的設(shè)計
第三章 目標(biāo)化合物的合成
    3.1 目標(biāo)A系列化合物合成
        3.1.1 A系列1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪類化合物的合成
        3.1.2 2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮（1）的合成
        3.1.3 1,4-二氯酞嗪（2）的合成
        3.1.4 1-氯-4-肼酞嗪（3）的合成
        3.1.5 6-氯-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-3-羧酸乙酯（4）的合成
        3.1.6 6-苯氧基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-羧酸乙酯（5a-5k）的合成
        3.1.7 目標(biāo)化合物A1-A11的合成
    3.2 目標(biāo)B系列化合物合成
        3.2.1 B系列肉桂酸酐類化合物的的合成
        3.2.2 肉桂酸（6a-6s）的合成
        3.2.3 酰氯（7a-7w）的合成
        3.2.4 目標(biāo)化合物B1-B23的合成
        3.2.5 實驗結(jié)果與討論
第四章 目標(biāo)化合物的活性研究
    4.1 實驗材料
        4.1.1 試劑及藥品
        4.1.2 實驗設(shè)備
        4.1.3 受試菌株
    4.2 抗菌活性測定實驗
        4.2.1 MIC的測定
            4.2.1.1 MIC測定實驗原理
            4.2.1.2 培養(yǎng)基的配置
            4.2.1.3 工器具的滅菌
            4.2.1.4 待測樣品溶液的配制
            4.2.1.5 菌種的復(fù)蘇、傳代培養(yǎng)及保存
            4.2.1.6 菌懸液的配置
            4.2.1.7 測定過程
            4.2.1.8 MIC值讀取
            4.2.1.9 MIC測定結(jié)果
                4.2.1.9.1 抗革蘭氏陽性菌活性
                4.2.1.9.2 抗革蘭氏陰性菌活性
                4.2.1.9.3 實驗結(jié)果與討論
        4.2.2 B系列化合物對抗敏感金黃色葡萄球菌的MBC測定
            4.2.2.1 MBC測定實驗原理
            4.2.2.2 培養(yǎng)基的配置
            4.2.2.3 工器具的滅菌
            4.2.2.4 待測樣品溶液的配制
            4.2.2.5 菌種的復(fù)蘇、傳代培養(yǎng)及保存
            4.2.2.6 菌懸液的配置
            4.2.2.7 測定過程
            4.2.2.8 MBC值讀取
            4.2.2.9 實驗結(jié)果與討論
    4.3 細(xì)菌形態(tài)的觀察
        4.3.1 實驗原理與方法
        4.3.2 實驗結(jié)果與討論
第五章 總結(jié)與展望
    5.1 總結(jié)
    5.2 展望
參考文獻(xiàn)
致謝
1HNMR、¹³CNMR譜圖">附錄Ⅰ 目標(biāo)化合物MS、¹HNMR、¹³CNMR譜圖
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本文編號：3084424