異檸檬酸脫氫酶(IDH)是人體內(nèi)三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一。功能獲得性突變的IDH不僅影響人體內(nèi)細胞正常的代謝活動,并且其催化所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸(2-HG)還被證明具有致癌作用。已有實驗表明,2-HG會抑制TET蛋白、組蛋白去甲基化酶以及脯氨酰羥化酶(PHD)等多種雙加氧酶的活性,造成細胞基因組表觀遺傳修飾紊亂,致使未成熟的細胞分化受阻,最終導致腫瘤的發(fā)生。值得注意的是,功能獲得性突變的IDH導致的包括表觀遺傳調(diào)控在內(nèi)的人體調(diào)控的紊亂都是可逆的。若能抑制突變IDH的活性,則因IDH突變引發(fā)的惡性腫瘤就有可能被治療�；谏鲜龈拍钛邪l(fā)的用于治療突變IDH型腫瘤的突變IDH抑制劑已經(jīng)在美國成功上市,但中國在這一領(lǐng)域仍是空白。本文著眼于新型IDH抑制劑的開發(fā)探索,使用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)(CADD),在老藥庫中成功篩選到了四種對IDH1/R132H有抑制活性的康唑類藥物分子。我們根據(jù)這四種康唑類藥物分子表現(xiàn)出的對IDH1/R132H的抑制活性,有針對性的進行新康唑類化合物的設(shè)計,逐步合成了A/B/C/D四類,共13種康唑類化合物。在生物活性試驗方面,我們完成了17種康唑類化合物對IDH1/R132H活性抑制的測定,其中有11種康唑類分子對IDH1/R132H有明顯的抑制作用。并通過對活性數(shù)據(jù)的分析,發(fā)現(xiàn)了康唑類分子抑制IDH1/R132H的核心藥效基團D1。初步揭示了康唑類化合物抑制IDH1/R132H活性的構(gòu)效關(guān)系規(guī)律,為新型突變IDH抑制劑的開發(fā)提供了可借鑒的經(jīng)驗。
【學位單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

圖 1.12 IDH1/R132H 和 IDH889 共晶的晶體圖Fig. 1.12 Crystal Diagram of IDH1/R132H and IDH889 Eutectic用屬于臨床藥學領(lǐng)域，其中的老藥是指經(jīng)常用在臨床治療藥有更加明確的藥理、藥效，開發(fā)老藥新的用途，具有深心藥物的安全性，也避免了漫長的開發(fā)和篩選工作，最 “新病”的治療中取得良好的療效[60-62]。紅霉素作為良好的抗菌劑被用于臨床治療[63]。2001 年[紅霉素的抗癌作用，并對其抗癌機理進行深入研究。隨陸續(xù)應(yīng)用在 MALT 淋巴瘤和胃癌等癌癥的治療中。是一種具有鎮(zhèn)靜、止吐作用的氨基酸衍生物。1961 年[7療早孕反應(yīng)的同時會導致嬰兒畸形，于 1962 年被全球禁現(xiàn)，沙利度胺被批準用于 ENL（麻風結(jié)節(jié)性紅斑）的治度胺被批準用于 MM（多發(fā)性骨髓瘤）的治療[74-77]。近

Bifonazole與IDH1/R132H模擬對接圖

Clotrimazole與IDH1/R132H模擬對接圖
【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王進賢;唑類化合物的殺菌和植物生長調(diào)節(jié)作用[J];農(nóng)藥;1988年05期

2 曲毅;張宇;張辰;;吲唑類化合物合成研究進展[J];浙江化工;2012年03期

3 金林紅,宋寶安,楊松,胡德禹,劉剛;唑類農(nóng)藥研究進展[J];貴州大學學報(自然科學版);2003年01期

4 王雙潔;管萍;胡小玲;田甜;;基于唑類離子的含能離子鹽的研究進展[J];材料工程;2015年11期

5 劉嬋;;唑類抗真菌藥物手性分離及藥代動力學研究進展[J];民營科技;2015年06期

6 ;9月水稻即將破口抽穗,唑類殺菌劑使用至關(guān)重要[J];農(nóng)村科學實驗;2017年12期

7 許克寒;黃蕾;吳俊琪;戚麟;金永生;俞世沖;;氟康唑類似物的研究進展[J];藥學實踐雜志;2016年02期

8 董祥干;劉子鈺;馬宇衡;張振濤;;吲唑類化合物的合成方法及應(yīng)用的研究進展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)科大學學報;2017年02期

9 胡成成;孫憲昀;陳曦;李少杰;;真菌對唑類抗真菌藥物的耐受機制[J];菌物學報;2015年05期

10 李功華;唑類抗真菌藥物的不良反應(yīng)[J];醫(yī)藥導報;1997年01期

相關(guān)博士學位論文 前7條

1 陳雙紅;白念珠菌CYP51功能性氨基酸殘基與新型唑類抗真菌藥物相互作用研究[D];第二軍醫(yī)大學;2007年

2 楊奇;羧酸調(diào)控的三/四唑類過渡金屬含能配合物的合成、結(jié)構(gòu)及燃燒催化性能研究[D];西北大學;2009年

3 趙秀秀;硝基唑類含能化合物的合成與反應(yīng)性研究[D];北京理工大學;2016年

4 張慧珍;新型唑類化合物的設(shè)計合成及其相關(guān)抗微生物研究[D];西南大學;2015年

5 范欣;中國多中心連續(xù)五年侵襲性感染熱帶念珠菌流行病學及唑類耐藥機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2017年

6 杜旭杰;唑類含能硝酸鹽的熱分解動力學及在固體推進劑中的應(yīng)用研究[D];北京理工大學;2014年

7 侯衛(wèi);新型吲唑類HCV抑制劑構(gòu)效關(guān)系和雜環(huán)骨架合成新方法研究[D];中國科學院上海藥物研究所;2016年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 王紫豪;康唑類突變IDH抑制劑的設(shè)計、合成以及構(gòu)效分析[D];上海應(yīng)用技術(shù)大學;2019年

2 葉姍姍;2-巰基唑類化合物與高碘鹽的反應(yīng)研究[D];山西大學;2019年

3 范榮榮;含能唑類離子鹽高壓行為的密度泛函研究[D];山西師范大學;2018年

4 柯學峰;新型氮唑類衍生物的合成及活性研究[D];第二軍醫(yī)大學;2017年

5 劉蕊;吲噠唑類化合物合成研究[D];蘇州大學;2007年

6 王獻群;唑類有機化合物的合成及其在碳酸氫鈉介質(zhì)中對銅緩蝕性能的研究[D];新疆大學;2007年

7 武倩倩;唑類化合物和鉑配合物的合成及其抗腫瘤活性研究[D];河北大學;2010年

8 趙廷興;幾種唑類含能衍生物的合成[D];西南科技大學;2015年

9 黃媛媛;1H-吲唑類化合物和吡咯[3,2-c]吡啶酮類化合物的合成研究[D];河南師范大學;2016年

10 陳文琳;無過渡金屬催化條件下唑類化合物烷基化的合成方法研究[D];蘭州大學;2013年

本文編號：2877003