刺激響應(yīng)的納米載藥系統(tǒng)是一類可以通過外界觸發(fā)誘導(dǎo)控制藥物釋放的納米材料。由于其可控的給藥性,納米載藥系統(tǒng)可以有效提高臨床療效,減少藥物的使用量,從而減輕藥物的副作用。因此,刺激響應(yīng)的納米載藥系統(tǒng)對(duì)各類疾病的治療具有廣闊的前景。然而這種化學(xué)刺激響應(yīng)納米載藥系統(tǒng)通常在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上都比較復(fù)雜,這限制了其大規(guī)模的應(yīng)用,可重復(fù)性較差,而且可能具有潛在的毒性。因此,開發(fā)一種易合成的,可自調(diào)控藥物釋放且有高生物相容性的刺激響應(yīng)納米載體具有十分重要的意義。多肽保護(hù)金納米團(tuán)簇正作為一種十分有前景的納米生物材料而進(jìn)入人們的視野。這要?dú)w因于其超小的尺寸(2 nm),均一的形貌,穩(wěn)定的光致發(fā)光和高的生物相容性。更吸引人的一點(diǎn)是多肽序列的多樣性與多功能性使得設(shè)計(jì)具有特定識(shí)別功能的納米團(tuán)簇成為可能。將多肽納米團(tuán)簇設(shè)計(jì)成一種納米載體時(shí),可以通過其表面的功能性多肽來識(shí)別與負(fù)載藥物,而這種弱相互作用又可以較為容易地破壞以釋放出藥物。因此,在這種設(shè)想下,人們只需要關(guān)注特定的生物功能,比如特定細(xì)胞的靶向、負(fù)載特定的藥物等,再設(shè)計(jì)出具有相應(yīng)生物功能的多肽,以多肽為配體合成納米團(tuán)簇即可,無需對(duì)納米材料的本身進(jìn)行復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。相比于費(fèi)時(shí)費(fèi)力的后合成修飾方法,這種方法要簡便高效得多。綜上所述,高的生物相容性,固有的內(nèi)在熒光,簡便的合成方法使得多肽團(tuán)簇具有成為納米載藥系統(tǒng)的潛力。在本工作中,我們選用萬古霉素作為模型藥物,其作為一種常見的抗生素已被廣泛地應(yīng)用于由多耐藥性革蘭氏陽性菌引起的炎癥和感染的臨床治療。以萬古霉素為目標(biāo)分子,我們對(duì)多肽的序列進(jìn)行了合理的設(shè)計(jì):將多肽分成兩個(gè)部分,一個(gè)部分用于結(jié)合團(tuán)簇,我們通過引入谷胱甘肽序列來實(shí)現(xiàn);另一個(gè)部分用于結(jié)合萬古霉素,可以通過加入D-丙氨酸-D-丙氨酸序列來實(shí)現(xiàn)。以此多肽為配體,我們合成了具有強(qiáng)熒光的水溶性金納米團(tuán)簇。研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素的加入可以引起團(tuán)簇的熒光產(chǎn)生數(shù)倍的增強(qiáng),動(dòng)態(tài)光散射表明熒光增強(qiáng)的同時(shí)伴隨著團(tuán)簇流體半徑的增大,結(jié)合等溫量熱滴定所得到的熱力學(xué)參數(shù),可以證明團(tuán)簇與萬古霉素之間是通過氫鍵與疏水作用相互結(jié)合的。不同于傳統(tǒng)的納米載藥系統(tǒng),這種基于人工設(shè)計(jì)的五肽為配體的金納米團(tuán)簇的納米載體可以通過多肽與萬古霉素的特異性識(shí)別自發(fā)地負(fù)載萬古霉素�？咕鷮�(shí)驗(yàn)表明,負(fù)載藥物的金團(tuán)簇可以有效地抑制革蘭氏陽性菌的生長,其抗菌效果與萬古霉素本身的抗菌效果相當(dāng)。不同于直接加入萬古霉素,這種以團(tuán)簇為基礎(chǔ)的納米載藥系統(tǒng)可以根據(jù)細(xì)菌的含量釋放出適量的萬古霉素,有效地提高了藥物的使用率并降低副作用。研究表明,這種萬古霉素的受控釋放性質(zhì),其主要是由于萬古霉素與細(xì)菌的結(jié)合親和力強(qiáng)于與其與金納米團(tuán)簇的結(jié)合力,從而導(dǎo)致萬古霉素從團(tuán)簇向細(xì)菌表面轉(zhuǎn)移,引起細(xì)菌死亡。此外,這種金納米團(tuán)簇的熒光還會(huì)隨著溶液溫度的變化發(fā)生線性的可逆變化,表明其具有用于構(gòu)建溫度傳感器的潛在價(jià)值。不僅如此,利用團(tuán)簇的強(qiáng)熒光,我們還實(shí)現(xiàn)了體外細(xì)胞熒光成像與體內(nèi)熒光生物成像。
【學(xué)位單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1;TB383.1
【部分圖文】：

?Ａｕ（Ｉ）聚集誘導(dǎo)發(fā)光的方法，以ＧＳＨ為配體合成了一系列的強(qiáng)熒光金納米團(tuán)簇并??表征了其分子式（圖２）。［３８］在該工作中，作者還設(shè)計(jì)了一系列與ＧＳＨ類似的，??含有半胱氨酸的三肽，均成功合成了熒光金納米團(tuán)簇，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了它們之間的最??大熒光發(fā)射波長出現(xiàn)了一定程度的位移。除此之外，在他們的另一個(gè)工作中，同??樣使用ＧＳＨ為配體，作者成功合成并精確表征了一個(gè)新的熒光金納米團(tuán)簇??Ａｕ２２（ＳＧ）１８。同樣地，作者將該團(tuán)簇的熒光歸因于小的金核表面長的Ａｕ（Ｉ）復(fù)合物??的聚集誘導(dǎo)發(fā)光。??Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｅｍｉｓｓｌｏｎ．Ｃ＾ａ?Ａｕ（０）＠Ａｕ（ｌ）４ｈｉｏｌａｔｅ?ＮＣｓ?ｗｉｔｈ?ＡＩＥ??ｏｆ?ｏｌｉｇｏｍｅｎｃ?Ａｕ（Ｉ）－ｔｈｉｏｌａｔｅ?ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ？?ｗ??ｆ?Ｊｌ?Ｓｏｌｖｅｎｔ＾ｏｅ＾?ＨＡｕＣ，４?＿Ａ?參??Ｒ＾ｓ＋Ａｕ?Ｊｎ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ?Ｍ?ＧＳＨ?７０?°Ｃ??ＩＥＦ?：ＢＢＩ??圖２．?Ａｕ（Ｉ）－硫醇復(fù)合物通過聚集形成熒光金納米團(tuán)簇［３８］??Ｆｉｇｕｒｅ?２．?Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ?Ｇｏｌｄ?ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ?ｆｏｒｍ?ｂｙ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?Ａｕ（Ｉ）－ｃｏｍｐｌｅｘ??現(xiàn)在己經(jīng)可以通過固相合成法很方便地合成出來專門設(shè)計(jì)的多肽。合理地設(shè)??計(jì)多肽的組成，序列與長度對(duì)團(tuán)簇的生物相容性以及其在生物應(yīng)用中的功能至關(guān)??重要。［４°］?一方面，向多肽中加入一些特定的氨基酸如含硫的半骯氨酸（Ｃ）與??蛋氨酸可以用于還原并結(jié)合貴金屬離子

功能多肽納米團(tuán)簇的方法。［４４］設(shè)計(jì)的多肽分為兩部分，前半部分為ＣＣＹ，以其??中半胱氨酸來錨定金原子，以酪氨酸來原位還原金屬形成團(tuán)簇，而后半部分則連??接一段功能多肽ＲＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ?（圖３），使團(tuán)簇可以穿透細(xì)胞膜并進(jìn)入核仁。??這種合成方法更是可以擴(kuò)展到其它金屬團(tuán)簇的合成，如銀團(tuán)簇Ｍ與銅團(tuán)簇［４６］。??５??

對(duì)ＤＮＡ保護(hù)銀團(tuán)簇的結(jié)構(gòu)也在逐步地進(jìn)行研宄。如Ｐｅｔｔｙ等人使用質(zhì)譜與Ｘ??射線等方法對(duì)一個(gè)ＤＮＡ包裹的Ａｇ１Ｑ團(tuán)簇進(jìn)行了詳細(xì)的結(jié)構(gòu)表征與分析，最終發(fā)??現(xiàn)其具有Ａｇ６的核，和外圍的４Ａｇ（Ｉ）－ＤＮＡ殼（圖５）。［６３１??相比于銀團(tuán)簇，ＤＮＡ保護(hù)的金納米團(tuán)簇的報(bào)道與研究要少很多。這可能是??由于金與ＤＮＡ之間的結(jié)合能力不如銀離子強(qiáng)導(dǎo)致的。Ｓａｈｏｏ等人發(fā)展了一種快??速的（兩分鐘）一步綠色合成法來合成具有強(qiáng)熒光的ＤＮＡ保護(hù)金納米團(tuán)簇�！荆叮矗�??這種金團(tuán)簇可以在Ｈｅｌａ與Ａ５４９兩種癌細(xì)胞中有效地進(jìn)行ＤＮＡ定量檢測。??＾９ｉ〇?．?Ｉ?°〇＜＞ｆ０??ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｉ?Ｒ??ｉ?ｉ?Ｉ，?一??ｉ?歲：一??ＭｅｔａＮｉｋｅ??一＿＿一—貧?ｃｏｒｅ??圖５．ＤＮＡ包裹的ＡｇＫ）納米團(tuán)簇的結(jié)構(gòu)表征［６３］??Ｆｉｇｕｒｅ?５．?Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａ?ＤＮＡ－ｃｏａｔｅｄ?Ａｇｉｏ?ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒ??８??
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