隨著生活水平的日趨提高,糖尿病的發(fā)病率不斷上升,正逐漸成為導致人們死亡的主要殺手之一。目前有效的治療手段主要依賴于口服藥物,一些具有優(yōu)良特性的新型降糖藥物逐漸走進人們的視野。其中,利格列汀以其降糖效果好、不良反應少和肝腎功能不全患者也可正常服用等優(yōu)點在降糖藥市場中占有重要地位,其合成方法也引起了廣大化學工作者的關注。其基礎專利將于2023年到期�，F(xiàn)有文獻報道中的合成方法存在一些缺點和不足,因此有必要開發(fā)出更簡便、更合理的適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。本論文以合成利格列汀過程中涉及到的兩個重要中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮為出發(fā)點,對已有工藝進行了探討改進并設計了新的合成路線,同時對每步的反應條件進行了優(yōu)化,然后在此基礎上完成對目標產(chǎn)物的合成工藝探究并優(yōu)化反應條件。首先,以甲基脲為原料,與氰乙酸乙酯發(fā)生縮合環(huán)化,然后經(jīng)亞硝化、還原、成環(huán)得到中間產(chǎn)物3-甲基黃嘌呤,最后經(jīng)溴代、取代得到中間體8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,六步總收率約41.2%。其次,以鄰硝基苯甲酸為原料,經(jīng)酰氯化、取代、水解、還原得到鄰氨基苯乙酮,最后經(jīng)成環(huán)反應得到中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉,五步總收率約42.9%。此外,還重點對由鄰硝基苯甲酸制備鄰硝基苯乙酮的方法進行了深入的探究,改進后的收率顯著提高;該方法具有一定的底物普適性,可用于制備許多不易得的苯乙酮類化合物。最后,將兩個中間體進行取代反應,再經(jīng)(R)-3-Boc-氨基哌啶取代,最后脫保護得到目標產(chǎn)物利格列汀,三步總收率約44.2%。目標產(chǎn)物以及所涉及的各種中間產(chǎn)物通過~1H NMR、IR以及MS進行了確證,所得譜圖數(shù)據(jù)均符合相關化合物的結構特征。
【學位單位】：浙江理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ463.5
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 現(xiàn)代生活方式病簡介
    1.2 糖尿病簡介
        1.2.1 1 型糖尿病
        1.2.2 2 型糖尿病
        1.2.3 妊娠期糖尿病
    1.3 降糖化學藥物簡介
        1.3.1 磺脲類
        1.3.2 格列奈類
        1.3.3 雙胍類
        1.3.4 噻唑烷二酮類
        1.3.5 α-葡萄糖苷酶抑制劑
        1.3.6 胰島素及其類似物
        1.3.7 GLP-1 受體激動劑
        1.3.8 DPP-4 抑制劑
    1.4 利格列汀簡介
        1.4.1 基本信息
        1.4.2 作用機制
        1.4.3 臨床應用
        1.4.4 藥物相互作用
        1.4.5 藥代動力學
        1.4.6 綜合評價
    1.5 利格列汀的合成綜述
第二章 課題設計
    2.1 論文選題
    2.2 合成路線設計
    2.3 本論文的研究內(nèi)容
第三章 8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成研究
    3.1 合成方法綜述
    3.2 擬采用的合成方法
    3.3 實驗部分
        3.3.1 實驗儀器與試劑
        3.3.2 6 -氨基-1-甲基尿嘧啶的制備
            3.3.2.1 實驗步驟
            3.3.2.2 結構表征
            3.3.2.3 結果與討論
        3.3.3 6 -氨基-1-甲基-5-亞硝基尿嘧啶的制備
            3.3.3.1 實驗步驟
            3.3.3.2 結構表征
            3.3.3.3 結果與討論
        3.3.4 5 ,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的制備
            3.3.4.1 實驗步驟
            3.3.4.2 結構表征
            3.3.4.3 結果與討論
        3.3.5 3 -甲基黃嘌呤的制備
            3.3.5.1 實驗步驟
            3.3.5.2 結構表征
            3.3.5.3 結果與討論
        3.3.6 8 -溴-3-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            3.3.6.1 實驗步驟
            3.3.6.2 結構表征
            3.3.6.3 結果與討論
        3.3.7 8 -溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            3.3.7.1 實驗步驟
            3.3.7.2 結構表征
            3.3.7.3 結果與討論
    3.4 本章小結
第四章 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成研究
    4.1 合成方法綜述
    4.2 擬采用的合成方法
    4.3 實驗部分
        4.3.1 實驗儀器與試劑
        4.3.2 鄰硝基苯乙酮的制備
            4.3.2.1 實驗步驟
            4.3.2.2 結構表征
            4.3.2.3 結果與討論
        4.3.3 鄰氨基苯乙酮的制備
            4.3.3.1 實驗步驟
            4.3.3.2 結構表征
            4.3.3.3 結果與討論
        4.3.4 2 -氯甲基-4-甲基喹唑啉的制備
            4.3.4.1 實驗步驟
            4.3.4.2 結構表征
            4.3.4.3 結果與討論
    4.4 本章小結
第五章 利格列汀的合成研究
    5.1 擬采用的合成方法
    5.2 實驗部分
        5.2.1 實驗儀器與試劑
        5.2.2 8 -溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            5.2.2.1 實驗步驟
            5.2.2.2 結構表征
            5.2.2.3 結果與討論
        5.2.3 利格列汀的制備
            5.2.3.1 實驗步驟
            5.2.3.2 結構表征
            5.2.3.3 結果與討論
    5.3 本章小結
第六章 結論
參考文獻
攻讀學位期間的研究成果
致謝
附圖

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本文編號：2849271