發(fā)布時(shí)間：2020-10-11 22:52

　　 癌癥是對(duì)人類生命健康最大的威脅之一,是世界上第二大死亡原因�；瘜W(xué)治療作為目前癌癥治療最有效的全身治療手段,主要應(yīng)用于中晚期癌癥,然而常規(guī)抗腫瘤藥物的一系列不良特性限制了其在臨床中的應(yīng)用,例如生物利用度低,穩(wěn)定性和水溶性差等。紫杉醇作為一種有效的常見化療藥物之一,具有優(yōu)異的抗腫瘤活性,但其治療功效因其溶解性差和缺乏選擇性對(duì)細(xì)胞毒性大而受到影響。為了克服這些缺陷,本文針對(duì)性的設(shè)計(jì)并合成新型的納米載藥體系負(fù)載紫杉醇。納米技術(shù)雖然在上個(gè)世紀(jì)末才剛剛崛起,但已被廣泛應(yīng)用于藥物輸送和癌癥治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的載藥體系相比,納米載藥體系在很多領(lǐng)域具有更大的潛力,例如可以延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和實(shí)現(xiàn)藥物全身控制釋放等等。在納米載藥體系中引入不同的刺激響應(yīng)性是實(shí)現(xiàn)靈活給藥的有效方式,由于腫瘤細(xì)胞代謝活躍,腫瘤組織相比于正常組織其微環(huán)境是高度酸性的,因此具有pH響應(yīng)性的納米載藥體系是最常見的刺激響應(yīng)性納米載藥體系之一,其可以通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤部位聚集,實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位快速釋放藥物,同時(shí)防止藥物在血液循環(huán)中過(guò)早釋放,降低藥物毒性減少副作用,增強(qiáng)抗腫瘤效果。本文設(shè)計(jì)并成功合成的新型納米載藥體系以葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇聚合物為主要骨架結(jié)構(gòu),聚合物縮醛化后得到pH敏感的納米載藥體系A(chǔ)DPP,為了直接比較基于相同骨架的pH敏感和非pH敏感的納米載藥體系之間的藥物輸送效果,通過(guò)丙酸酐對(duì)聚合物改性獲得非pH敏感的納米載藥體系PDPP,兩者都可以在水中自組裝形成穩(wěn)定的球形納米粒子。隨后將疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇負(fù)載到這兩種納米載體體系中,得到ADPP-taxol NPs和PDPP-taxol NPs,兩種納米粒子尺寸在50納米左右,具有較高的載藥率和穩(wěn)定性。通過(guò)一系列測(cè)試比較兩者在不同酸性環(huán)境中的藥物釋放行為,結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有pH響應(yīng)性的ADPP-taxol NPs對(duì)酸性環(huán)境高度敏感,在酸性環(huán)境中縮醛鍵斷裂造成納米粒子破裂,從而快速大量釋放紫杉醇,保證治療效果;在中性環(huán)境兩種納米載藥體系都可以穩(wěn)定的以納米粒子形態(tài)存在,藥物不被釋放,確保最低的毒副作用,從而實(shí)現(xiàn)給藥?kù)`活性。同時(shí)本文從細(xì)胞和動(dòng)物水平評(píng)估了兩種納米載藥體系的毒性和安全性,結(jié)果證明兩者都具有良好的生物相容性和生物降解性。聚合物載體結(jié)構(gòu)中的葡聚糖、聚乳酸和聚乙二醇都是早已被FDA批準(zhǔn)可用于人體內(nèi)的材料,他們本身以及降解產(chǎn)物都是無(wú)毒且具良好的生物相容性和生物降解性,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。具有pH響應(yīng)的ADPP-taxol NPs相比于PDPP-taxol NPs,因其可以將抗腫瘤藥物集中釋放在腫瘤部位,對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗增殖作用,僅使用一半劑量紫杉醇就可以對(duì)腫瘤起到有效抑制作用,并明顯降低了全身毒性。所以pH敏感的納米載藥體系A(chǔ)DPP是藥物輸送的理想載體,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

第一章緒論??１．１癌癥的現(xiàn)狀??癌癥是一類惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病。如圖１．１所示，腫瘤細(xì)胞主要具有以??下６個(gè)基本特征［１－３］：?１．腫瘤細(xì)胞可以發(fā)出持續(xù)增值信號(hào)進(jìn)而可以無(wú)限增值和生??長(zhǎng)。２．腫瘤細(xì)胞對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)不敏感可以躲避生長(zhǎng)抑制因子。３．腫瘤細(xì)胞可以抵??抗細(xì)胞死亡。４．腫瘤細(xì)胞可以無(wú)限復(fù)制從而避免細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡。５．腫瘤細(xì)??胞可以誘導(dǎo)血管生成，雖然生成的血管大多是記性異常的，但其可以在有氧條件??下進(jìn)行低能量糖酵解，滿足腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送和排出代謝廢物。６．腫瘤細(xì)??胞具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性，與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞的鈣粘蛋白丟失，細(xì)胞間黏??附性降低且運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞從局部侵襲開始，形成小型腫瘤細(xì)胞節(jié)即微小??轉(zhuǎn)移，最終轉(zhuǎn)移成為臨床可測(cè)的病變腫瘤。正是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的這些特征，它對(duì)??人體的危害巨大，患者會(huì)感到疲乏、四肢無(wú)力，嚴(yán)重影響睡眠和食欲，導(dǎo)致抑郁，??產(chǎn)生疼痛，由于腫瘤細(xì)胞可以破壞正常器官組織的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致器官衰竭，并最終由??于器官衰竭導(dǎo)致癌癥患者死亡。??圖１．１癌癥的標(biāo)志丨１丨??１??

引發(fā)癌癥的因素非常復(fù)雜一般分為兩類，一是內(nèi)部因素，如遺傳突變、激素??和免疫等；第二個(gè)是環(huán)境即后天因素，如長(zhǎng)期吸煙，飲食不規(guī)律，作息不健康，??受到輻射等環(huán)境污染的影響。如圖１．２所示，研究結(jié)果表明，在所有與癌癥相關(guān)??的死亡案例中，將近２５％到３０％是由于煙草造成的，多達(dá)３０％到３５％與飲食和??作息有關(guān)，約１５％到２０％則是由于感染引起的，其余的是由于其他因素包括輻??射影響，心理壓力過(guò)大，體力活動(dòng)過(guò)度以及環(huán)境污染物等［４－５］。??Ａ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??９０－９５％??Ｖ??＿?／?、??Ｂ?Ｂｒｅａｓｔ?ｆ＇?Ｏｔｈｅｒｓ??Ｍｅｌａｎｏｍａ?１０－１５％??Ｐｒｏｓｔａｔｅ?＼?Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ?Ａｌｃｏｈｏｌ?ｎ，Ａ，??２２?ｍ?，?？?８６?－?Ｚｌ％??Ｏｂｅｓｉｔｙ??Ｃｏｔｏｒｅｃｔａ］?１０－２０％??Ｇｅｎｅｓ?Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??Ｌｕｎｇ?ＳＫＢｊＨＳ??Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ??１５－２０％??Ｖｕｌｔｉ卩ｅ??４．３?￣??＝一?Ｔ２５ｂ＾％??圖１．２基因和環(huán)境對(duì)癌癥的影響作用【４ｈ?Ａ為遺傳和環(huán)境因素在影響癌癥中所占百分比，Ｂ和??Ｃ分別為基因和環(huán)境因素對(duì)癌癥的影響百分比??在我國(guó)癌癥的發(fā)病率和死亡率（如圖１．３）逐年攀升，且癌癥死亡率已經(jīng)高??于世界平均癌癥死亡率

４疫苗療法??腫瘤細(xì)胞具有區(qū)別于正常細(xì)胞的特定的腫瘤抗原，這種腫瘤抗原可以被免疫??系統(tǒng)識(shí)別，發(fā)生免疫反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)［１６］。如圖１．４，腫瘤疫苗利用其??含有的特定的腫瘤抗原，誘導(dǎo)、加強(qiáng)患者產(chǎn)生對(duì)抗特定腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，以??實(shí)現(xiàn)破壞、清除腫瘤細(xì)胞并且起到防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用，理想的疫苗治療??應(yīng)該是能夠特異性的攻擊、破壞并清除腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常的細(xì)胞傷害最低［１７］。??腫瘤疫苗廣義分類是治療性疫苗和預(yù)防性疫苗兩大類，經(jīng)過(guò)全世界各個(gè)國(guó)家專家??一個(gè)多世紀(jì)的探索，總共有五種預(yù)防性疫苗已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局（ＦＤＡ）??批準(zhǔn)，五種治療性疫苗也先后被部分國(guó)家批準(zhǔn)，但是腫瘤疫苗在臨床應(yīng)用中還需??更全面的評(píng)估。??Ｔ－ｃｅ?丨丨??１５＃??Ｓｒ覺：１?｜??圖１．４抗腫瘤免疫的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)丨１７丨??５基因治療??不同的癌癥有不同的分子生物特點(diǎn)，隨著基因工程和癌癥研究的不斷深入，??以及基因組學(xué)的不斷發(fā)展
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