癌癥是對人類生命健康最大的威脅之一,是世界上第二大死亡原因�；瘜W(xué)治療作為目前癌癥治療最有效的全身治療手段,主要應(yīng)用于中晚期癌癥,然而常規(guī)抗腫瘤藥物的一系列不良特性限制了其在臨床中的應(yīng)用,例如生物利用度低,穩(wěn)定性和水溶性差等。紫杉醇作為一種有效的常見化療藥物之一,具有優(yōu)異的抗腫瘤活性,但其治療功效因其溶解性差和缺乏選擇性對細胞毒性大而受到影響。為了克服這些缺陷,本文針對性的設(shè)計并合成新型的納米載藥體系負載紫杉醇。納米技術(shù)雖然在上個世紀末才剛剛崛起,但已被廣泛應(yīng)用于藥物輸送和癌癥治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的載藥體系相比,納米載藥體系在很多領(lǐng)域具有更大的潛力,例如可以延長體內(nèi)循環(huán)時間和實現(xiàn)藥物全身控制釋放等等。在納米載藥體系中引入不同的刺激響應(yīng)性是實現(xiàn)靈活給藥的有效方式,由于腫瘤細胞代謝活躍,腫瘤組織相比于正常組織其微環(huán)境是高度酸性的,因此具有pH響應(yīng)性的納米載藥體系是最常見的刺激響應(yīng)性納米載藥體系之一,其可以通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位聚集,實現(xiàn)在腫瘤部位快速釋放藥物,同時防止藥物在血液循環(huán)中過早釋放,降低藥物毒性減少副作用,增強抗腫瘤效果。本文設(shè)計并成功合成的新型納米載藥體系以葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇聚合物為主要骨架結(jié)構(gòu),聚合物縮醛化后得到pH敏感的納米載藥體系A(chǔ)DPP,為了直接比較基于相同骨架的pH敏感和非pH敏感的納米載藥體系之間的藥物輸送效果,通過丙酸酐對聚合物改性獲得非pH敏感的納米載藥體系PDPP,兩者都可以在水中自組裝形成穩(wěn)定的球形納米粒子。隨后將疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇負載到這兩種納米載體體系中,得到ADPP-taxol NPs和PDPP-taxol NPs,兩種納米粒子尺寸在50納米左右,具有較高的載藥率和穩(wěn)定性。通過一系列測試比較兩者在不同酸性環(huán)境中的藥物釋放行為,結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有pH響應(yīng)性的ADPP-taxol NPs對酸性環(huán)境高度敏感,在酸性環(huán)境中縮醛鍵斷裂造成納米粒子破裂,從而快速大量釋放紫杉醇,保證治療效果;在中性環(huán)境兩種納米載藥體系都可以穩(wěn)定的以納米粒子形態(tài)存在,藥物不被釋放,確保最低的毒副作用,從而實現(xiàn)給藥靈活性。同時本文從細胞和動物水平評估了兩種納米載藥體系的毒性和安全性,結(jié)果證明兩者都具有良好的生物相容性和生物降解性。聚合物載體結(jié)構(gòu)中的葡聚糖、聚乳酸和聚乙二醇都是早已被FDA批準可用于人體內(nèi)的材料,他們本身以及降解產(chǎn)物都是無毒且具良好的生物相容性和生物降解性,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。具有pH響應(yīng)的ADPP-taxol NPs相比于PDPP-taxol NPs,因其可以將抗腫瘤藥物集中釋放在腫瘤部位,對腫瘤細胞具有更強的抗增殖作用,僅使用一半劑量紫杉醇就可以對腫瘤起到有效抑制作用,并明顯降低了全身毒性。所以pH敏感的納米載藥體系A(chǔ)DPP是藥物輸送的理想載體,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

第一章緒論??１．１癌癥的現(xiàn)狀??癌癥是一類惡性腫瘤細胞生長的疾病。如圖１．１所示，腫瘤細胞主要具有以??下６個基本特征［１－３］：?１．腫瘤細胞可以發(fā)出持續(xù)增值信號進而可以無限增值和生??長。２．腫瘤細胞對抗生長信號不敏感可以躲避生長抑制因子。３．腫瘤細胞可以抵??抗細胞死亡。４．腫瘤細胞可以無限復(fù)制從而避免細胞衰老和細胞凋亡。５．腫瘤細??胞可以誘導(dǎo)血管生成，雖然生成的血管大多是記性異常的，但其可以在有氧條件??下進行低能量糖酵解，滿足腫瘤細胞營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和排出代謝廢物。６．腫瘤細??胞具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性，與正常細胞不同，腫瘤細胞的鈣粘蛋白丟失，細胞間黏??附性降低且運動性增強，腫瘤細胞從局部侵襲開始，形成小型腫瘤細胞節(jié)即微小??轉(zhuǎn)移，最終轉(zhuǎn)移成為臨床可測的病變腫瘤。正是因為腫瘤細胞的這些特征，它對??人體的危害巨大，患者會感到疲乏、四肢無力，嚴重影響睡眠和食欲，導(dǎo)致抑郁，??產(chǎn)生疼痛，由于腫瘤細胞可以破壞正常器官組織的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致器官衰竭，并最終由??于器官衰竭導(dǎo)致癌癥患者死亡。??圖１．１癌癥的標志丨１丨??１??

引發(fā)癌癥的因素非常復(fù)雜一般分為兩類，一是內(nèi)部因素，如遺傳突變、激素??和免疫等；第二個是環(huán)境即后天因素，如長期吸煙，飲食不規(guī)律，作息不健康，??受到輻射等環(huán)境污染的影響。如圖１．２所示，研究結(jié)果表明，在所有與癌癥相關(guān)??的死亡案例中，將近２５％到３０％是由于煙草造成的，多達３０％到３５％與飲食和??作息有關(guān)，約１５％到２０％則是由于感染引起的，其余的是由于其他因素包括輻??射影響，心理壓力過大，體力活動過度以及環(huán)境污染物等［４－５］。??Ａ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??９０－９５％??Ｖ??＿?／?、??Ｂ?Ｂｒｅａｓｔ?ｆ＇?Ｏｔｈｅｒｓ??Ｍｅｌａｎｏｍａ?１０－１５％??Ｐｒｏｓｔａｔｅ?＼?Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ?Ａｌｃｏｈｏｌ?ｎ，Ａ，??２２?ｍ?，?？?８６?－?Ｚｌ％??Ｏｂｅｓｉｔｙ??Ｃｏｔｏｒｅｃｔａ］?１０－２０％??Ｇｅｎｅｓ?Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??Ｌｕｎｇ?ＳＫＢｊＨＳ??Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ??１５－２０％??Ｖｕｌｔｉ卩ｅ??４．３?￣??＝一?Ｔ２５ｂ＾％??圖１．２基因和環(huán)境對癌癥的影響作用【４ｈ?Ａ為遺傳和環(huán)境因素在影響癌癥中所占百分比，Ｂ和??Ｃ分別為基因和環(huán)境因素對癌癥的影響百分比??在我國癌癥的發(fā)病率和死亡率（如圖１．３）逐年攀升，且癌癥死亡率已經(jīng)高??于世界平均癌癥死亡率

４疫苗療法??腫瘤細胞具有區(qū)別于正常細胞的特定的腫瘤抗原，這種腫瘤抗原可以被免疫??系統(tǒng)識別，發(fā)生免疫反應(yīng)進而抑制腫瘤的生長［１６］。如圖１．４，腫瘤疫苗利用其??含有的特定的腫瘤抗原，誘導(dǎo)、加強患者產(chǎn)生對抗特定腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，以??實現(xiàn)破壞、清除腫瘤細胞并且起到防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用，理想的疫苗治療??應(yīng)該是能夠特異性的攻擊、破壞并清除腫瘤細胞，而對正常的細胞傷害最低［１７］。??腫瘤疫苗廣義分類是治療性疫苗和預(yù)防性疫苗兩大類，經(jīng)過全世界各個國家專家??一個多世紀的探索，總共有五種預(yù)防性疫苗已經(jīng)被美國食品和藥物管理局（ＦＤＡ）??批準，五種治療性疫苗也先后被部分國家批準，但是腫瘤疫苗在臨床應(yīng)用中還需??更全面的評估。??Ｔ－ｃｅ?丨丨??１５＃??Ｓｒ覺：１?｜??圖１．４抗腫瘤免疫的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)丨１７丨??５基因治療??不同的癌癥有不同的分子生物特點，隨著基因工程和癌癥研究的不斷深入，??以及基因組學(xué)的不斷發(fā)展
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本文編號：2837240