4-氟環(huán)己酮、2,2-二氟丙醇和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶分別是合成抗癌藥物、抗白血病藥物和抗生素藥物的重要中間體,具有價(jià)值高、市場(chǎng)前景好的優(yōu)點(diǎn),但是由于目前在合成過程中存在著原料成本高、目標(biāo)產(chǎn)物收率低和合成路線繁瑣等問題,因此本論文通過對(duì)這三種目標(biāo)化合物的合成路線進(jìn)行重新優(yōu)化設(shè)計(jì),使其實(shí)現(xiàn)原料成本低、產(chǎn)物收率高并達(dá)到了中試生產(chǎn)的最優(yōu)反應(yīng)條件。目標(biāo)產(chǎn)物1是以1,4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為原料,在DAST氟化過程中通過加入了有機(jī)堿吡啶使反應(yīng)有效地避免了副產(chǎn)物的產(chǎn)生,進(jìn)一步通過氫化和水解反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物4-氟環(huán)己酮,產(chǎn)物收率為78.3%,純度為98.5%。目標(biāo)產(chǎn)物2是以丙酮酸乙酯為原料,通過DAST氟化和硼氫化鈉還原反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物2,2-二氟丙醇,產(chǎn)物收率為82.4%,純度為98.9%。目標(biāo)產(chǎn)物3是以2-氨基-5硝基吡啶為原料,通過對(duì)合成路線的優(yōu)化和設(shè)計(jì),合成了目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-3-溴-5-氟吡啶,產(chǎn)物收率為72.1%,純度為98.5%。本論文對(duì)三個(gè)含氟化合物的合成路線從投料摩爾比、氟化劑用量和溶劑種類等因素進(jìn)行系統(tǒng)研究,得出最佳的工藝條件,目標(biāo)化合物及其中間體通過~1H NMR和~(19)F NMR結(jié)構(gòu)表征,純度通過GC檢測(cè)。并且,4-氟環(huán)己酮和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶已完成百克級(jí)項(xiàng)目定制,2,2-二氟丙醇完成中試生產(chǎn)。
【學(xué)位單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.6
【部分圖文】：

并三唑類藥物。但是，直接合成 4-氟環(huán)己酮的方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，在為數(shù)不獻(xiàn)中，多是以不同中間體為起始原料合成 4-氟環(huán)己酮。文獻(xiàn)[38]中公開了一種合成 4-氟環(huán)己酮的方法。該方法中，以中間體 4-氟環(huán)己原料，二氯甲烷為溶劑，通過加入 PCC（氯鉻酸吡啶）氧化劑制得的 4-氟環(huán)收率為 72%。該方法中，作為起始原料的中間體 4-氟環(huán)己烷-1-醇，需要尋找合適的方法通得到。例如在國(guó)際專利[39]申請(qǐng)中，公開了一種兩步法合成上述的中間體 4-氟的方法，具體為：以 4-（芐氧基）環(huán)己-1-醇為起始原料，在氟化劑作用下烷為溶劑，溫度從-78℃升溫至 25℃，得到 4-（芐氧基）環(huán)己-1-醇，通過此到的化合物收率為 9%；以 4-（芐氧基）環(huán)己-1-醇為原料，甲醇為溶劑，通化鋰和四氫呋喃，在 25℃下反應(yīng) 5 小時(shí)，得到 4-氟環(huán)己烷-1-醇，化合物的該方法中，兩步總收率只有 7%。即，合成中間體 4-氟環(huán)己烷-1-醇的總收率由此可見，將中間體 4-氟環(huán)己烷-1-醇的合成方法以及由該中間體合成 4-氟法聯(lián)合起來，作為 4-氟環(huán)己酮的合成路線，反應(yīng)式如下圖 1.2 所示：

2-二氟丙醇結(jié)構(gòu)式 1.3 2,2-difluoropropanol s嘧啶核苷類似物的重要抗腫瘤和抗病毒中發(fā)揮料進(jìn)行合成最終產(chǎn)物， 2,2-二氟丙基苯甲酸酯收率為 29%。反應(yīng)式如氟丙基苯甲酸酯為原料合2,2-difluoropropanol from 2后用溶劑二氯甲烷萃取

很難適用于規(guī)�；I(yè)生產(chǎn)；廢液含有劇毒的鋰離子，污醇的研究進(jìn)展，分子式 C3H6F2O，分子量為 96.08，純品為無(wú)色液體，圖 1.3 2,2-二氟丙醇結(jié)構(gòu)式Figure 1.3 2,2-difluoropropanol structure是合成吉西他濱嘧啶核苷類似物的重要中間體，主要用血病等，并且在抗腫瘤和抗病毒中發(fā)揮著日益重要的作通過改變不同的原料進(jìn)行合成最終產(chǎn)物，目前 2,2-二氟丙[40]中，以化合物 2,2-二氟丙基苯甲酸酯為原料，通過在成醇羥基，產(chǎn)物的收率為 29%。反應(yīng)式如下圖 1.4 所示：

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2827996