靛紅(Isatin,ISA),又名2,3-吲哚二醌,是一種廣泛分布于動植物及人體內(nèi)的重要的天然產(chǎn)物,其在腦內(nèi)海馬等部位有較高的分布,也是龍蝦等海洋動物生存所需的內(nèi)源性活性因子。目前已報(bào)道靛紅及其衍生物具有抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化等諸多生物活性,且具有較低的毒性。此外,磷酸酶CDC25B和PTP1B作為腫瘤藥物研究的新靶點(diǎn),其生物學(xué)機(jī)制也逐漸被揭示。為了尋找生物活性強(qiáng),毒副作用低的具有抗腫瘤活性的新型Isatin衍生物,本文以取代苯胺為起始原料,設(shè)計(jì)、合成2個(gè)系列共27個(gè)Isatin衍生物,對所合成的目標(biāo)化合物對CDC25B和PTP1B的抑制活性進(jìn)行了研究,并對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。本研究所合成的化合物分為兩個(gè)系列:第一系列以取代苯胺為起始原料,經(jīng)過Sandmeyer合成法得到Isatin結(jié)構(gòu),再通過與N-氯乙�；桨钒l(fā)生親核取代反應(yīng),經(jīng)薄層色譜技術(shù)(TLC)跟蹤檢測反應(yīng),利用重結(jié)晶純化化合物方法得到了15個(gè)Isatin衍生物(4a-4o),并進(jìn)行了其對CDC25B和PTP1B抑制活性的評價(jià);第二系列以我們先前研究的生物活性較好的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)6-溴代靛紅為目標(biāo)結(jié)構(gòu),通過與不同取代的N-氯乙�；桨钒l(fā)生親核取代反應(yīng),經(jīng)薄層色譜技術(shù)(TLC)跟蹤檢測反應(yīng),利用柱色譜以及重結(jié)晶純化化合物方法得到了12個(gè)6-溴代靛紅衍生物(5a-5p),并進(jìn)行了其對CDC25B和PTP1B抑制活性的評價(jià)。結(jié)果顯示:在化合物4a-4o中,絕大多數(shù)衍生物對CDC25B(IC_(50)=3.2-23.2μg/mL)和PTP1B(IC_(50)=2.7-21.4μg/mL)均有抑制作用。其中化合物4h對磷酸酶CDC25B和PTP1B具有最好的抑制活性,IC_(50)值分別為3.2μg/mL和2.7μg/mL。在細(xì)胞毒性活性測試中,化合物4h對Hela、A549和HCT116癌細(xì)胞株有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。此外,化合物4h在體內(nèi)的colo205異種移植瘤模型中顯示出顯著的腫瘤抑制活性。在系列二中,大部分化合物對CDC25B和PTP1B具有一定的抑制活性,其中化合物5k對CDC25B和PTP1B的抑制活性最強(qiáng),IC_(50)值分別為3.87μmol/L和2.9μmol/L�；衔�5k對三種癌細(xì)胞株(Hela、A549和HCT116)也表現(xiàn)出較高的細(xì)胞毒性活性。此外,化合物5k在體內(nèi)colo205異種移植瘤模型中顯示了有效的腫瘤抑制活性。主要結(jié)論:本文在先導(dǎo)化合物靛紅的基礎(chǔ)上,對靛紅母核及其1位N原子上引入了各種取代基團(tuán),合成了兩個(gè)系列的Isatin衍生物,對其對CDC25B和PTP1B的抑制活性做了相關(guān)試驗(yàn),初步評價(jià)了其抗腫瘤活性,并探討了其構(gòu)效關(guān)系;并對活性較好的化合物4h與5k進(jìn)行了體外和體內(nèi)抗腫瘤活性評價(jià),為進(jìn)一步研究新一類的生物活性高、副作用少的抗腫瘤藥提供實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。
【學(xué)位單位】：浙江海洋大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

亞硝基脲類）、抗代謝藥物（嘧啶類、葉酸拮抗物）、抗腫瘤抗生素（蒽醌類）、新型分子靶向藥物（小分子激酶抑制劑）等，其特異性或非特異性的作用于不同的細(xì)胞周期，如圖1-2所示。圖1-2 不同的抗腫瘤藥作用于細(xì)胞周期Fig 1.2 Different antineoplastic drugs act on cell cycle

4圖1-4 生物烷化劑結(jié)構(gòu)通式Fig 1.4 The general structures of bio-alkylating agents烷化劑是應(yīng)用最早、最廣泛和最大家族之一的抗腫瘤藥物。自1942年應(yīng)用氮芥治療惡性淋巴瘤以來，烷化劑已成為腫瘤化學(xué)治療藥物中最主要的一類藥物。生物烷化劑抗腫瘤的活性主要通過以下幾個(gè)途徑發(fā)揮作用：第一，烷化劑將烴基附著在DNA的堿基上，這一過程導(dǎo)致DNA被修復(fù)酶打成碎片，烷基化堿基便可阻止DNA的合成，并阻止受損DNA的轉(zhuǎn)錄；第二，烷化劑致使DNA受損是通過在DNA內(nèi)的原子間形成橫橋而達(dá)到的，即兩個(gè)堿基被烷化劑連在一起，橫橋可以在DNA的一個(gè)分子里形成或連結(jié)兩個(gè)不同的DNA分子

程導(dǎo)致DNA被修復(fù)酶打成碎片，烷基化堿基便可阻止DN轉(zhuǎn)錄；第二，烷化劑致使DNA受損是通過在DNA內(nèi)的原兩個(gè)堿基被烷化劑連在一起，橫橋可以在DNA的一個(gè)分子NA分子，使得DNA不能被分離，復(fù)制和轉(zhuǎn)錄則不能完成。酸配對錯(cuò)誤，導(dǎo)致發(fā)生突變，且這樣的錯(cuò)誤配對不被糾正物及其抗腫瘤機(jī)制指能與體內(nèi)代謝物發(fā)生特異性結(jié)合，從而影響或拮抗代的化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)的核酸或蛋白質(zhì)代謝物相似。，5-FU，圖1-4）是第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，地位。甲氨蝶呤（Methotrexate，圖1-4）是一種葉酸還原的合成，而后被美國食品藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)用對各類型急性白血病均有一定療效。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 趙華絨;朱婷婷;;N-取代-2-氯乙酰胺合成方法的改進(jìn)及表征[J];浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版);2010年04期

2 余漢取;乙酰胺救治氟乙酰胺鼠藥中毒的療效觀察[J];中國基層醫(yī)藥;2002年03期

3 趙魯青,杜平華,朱世真;乙酰胺法快速檢定藥品中綠膿桿菌方法的研究[J];青島醫(yī)藥衛(wèi)生;1997年05期

4 王靖芳，馮彥琳，李慧妍;N，N－二（1－甲庚基）乙酰胺萃取錸的研究[J];稀有金屬;1995年03期

5 白吉洪;張則芳;;二氯代乙酰乙酰胺的氣相色譜分析[J];農(nóng)藥;1986年03期

6 蘇德模,特玉香;用乙酰胺快速檢定藥品中綠膿桿菌的方法研究[J];中國醫(yī)院藥學(xué)雜志;1989年02期

7 周石洋;陳玲;;N-(4-羥基苯基)-乙酰胺的合成及表征[J];首都師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2015年03期

8 龐維海;楊帆;楚文海;尹大強(qiáng);;飲用水中氯代乙酰胺的細(xì)胞毒性和遺傳毒性[J];同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2014年12期

9 吳莉莉;張萌萌;王軼星;奚奇輝;虞燕萍;;化妝品中氯乙酰胺檢測方法的研究[J];香料香精化妝品;2015年04期

10 暢偉賢;管國鋒;姚虎卿;;水-醋酸-N-甲基乙酰胺體系的等壓汽液平衡研究[J];高�；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào);2007年01期

相關(guān)會議論文 前10條

1 薛光輝;任麗君;;乙酰胺法快速檢定綠膿桿菌在醫(yī)院制劑中的應(yīng)用[A];2006第六屆中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文集[C];2006年

2 范新陽;;超大劑量安定、乙酰胺治療氟化物中毒12例[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會復(fù)蘇、災(zāi)害、中毒專業(yè)聯(lián)合學(xué)術(shù)交流會資料匯編[C];1999年

3 葉鴻偉;陳宏章;張祖彬;;~1H~(13)C及~(19)F核磁共振關(guān)于蘇式1-對甲砜苯基2-二氯乙酰胺3-氟1-丙醇結(jié)構(gòu)的研究[A];第五屆全國波譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];1988年

4 張會菊;盛劍玉;陸霜;李紅梅;彭新華;程廣斌;;由2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚合成N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酰胺[A];第二屆全國精細(xì)化工藥物（醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥）中間體學(xué)術(shù)交流會論文專輯[C];2005年

5 張春水;鄭琿;劉克林;何毅;候小平;;麥角酸二乙酰胺片劑的氣相色譜-質(zhì)譜定性分析[A];中國質(zhì)譜學(xué)會第七屆會員代表大會暨學(xué)術(shù)報(bào)告會論文集[C];2004年

6 蔡開聰;杜芬芬;劉亞男;劉佳;;氮甲基乙酰胺中酰胺-Ⅰ帶振動頻率的靜電轉(zhuǎn)換圖[A];第十八屆全國分子光譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2014年

7 方業(yè)廣;方維海;崔剛龍;;α-二乙基重氮乙酰胺的光誘導(dǎo)沃爾夫重排機(jī)理的理論研究[A];第十三屆全國量子化學(xué)會議論文集——第一分會：電子結(jié)構(gòu)理論與計(jì)算方法[C];2017年

8 陳曉陽;吳起;林賢福;;脂肪酶-乙酰胺協(xié)同催化的加成反應(yīng)及多組份串聯(lián)反應(yīng)研究[A];第九屆中國酶工程學(xué)術(shù)研討會論文摘要集[C];2013年

9 劉玉鳳;林生;蔣躍平;徐成博;朱承根;石建功;;板藍(lán)根中的生物堿類成分研究[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第07分會：有機(jī)化學(xué)[C];2014年

10 田興濤;任麗君;;N-取代苯基苯乙酰胺氯化反應(yīng)研究[A];中國化學(xué)會第30屆學(xué)術(shù)年會摘要集-第九分會：有機(jī)化學(xué)[C];2016年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 衛(wèi)躍川;曹漫征;潘前進(jìn);百余中毒群眾缺藥救急藥 監(jiān)部門出馬化險(xiǎn)為夷[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

2 張欣;新華制藥及時(shí)救助哈市中毒人群[N];中國化工報(bào);2007年

3 徐澄;酒后不做7件事[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)（漢）;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 李敏;酰胺基室溫熔鹽中金屬電沉積的研究[D];東北大學(xué);2016年

2 陳曉陽;水解酶催化多功能性與小分子調(diào)控反應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 潘一鳴;應(yīng)用ABEEM/MM探究Na~+與氮-甲基乙酰胺、水及乙醇之間的相互作用[D];遼寧師范大學(xué);2019年

2 陳文波;2,3-二氧代吲哚啉-1-N-苯基乙酰胺合成及CDC25B抑制活性研究[D];浙江海洋大學(xué);2019年

3 李應(yīng)敏;苯氧乙酰胺類衍生物的合成[D];宜春學(xué)院;2019年

4 張佩文;多孔材料負(fù)載離子液體在吸收SO_2、NO_2、CO_2中的應(yīng)用[D];河北科技大學(xué);2019年

5 唐玉婷;含氮六元環(huán)乙酰胺衍生物合成與抗腫瘤活性[D];湖南大學(xué);2017年

6 容學(xué)斌;紡織染化助劑中羥乙基乙二胺和2-氯乙酰胺的測定方法研究[D];華南理工大學(xué);2014年

7 谷偉;2-芳氨基乙酰胺和3-芳基VA唑類單胺氧化酶抑制劑的研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2012年

8 李巖剛;鋅誘導(dǎo)α，β-不飽和酮與α-溴代乙酰胺反應(yīng)的研究[D];天津大學(xué);2007年

9 盛劍玉;N-（3-氨基-4-甲氧基苯基）乙酰胺的合成[D];南京理工大學(xué);2005年

10 邵閃;新型含能氧化劑N,2,2,2-四硝基乙酰胺酸的性能研究[D];南京理工大學(xué);2017年

本文編號：2819704