蛋白質(zhì)類藥物作為一類生物技術(shù)新藥,其作用性強(qiáng),針對(duì)性高,副作用小,在治療腫瘤,糖尿病,內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等疾病中有非常重要的價(jià)值。但蛋白質(zhì)類藥物由于分子量大,穩(wěn)定性差,在口服給藥過程中容易被體內(nèi)的蛋白酶水解,胃內(nèi)酸催化降解,胃腸道吸收屏障阻礙,肝的首過效應(yīng)等導(dǎo)致生物利用度降低。因此,研制蛋白質(zhì)類藥物口服給藥新劑型尤為重要。羧甲基殼聚糖(CMCS)為殼聚糖的衍生物,具有良好的生物相容性、生物可降解性和腸道粘附性,被廣泛用作控制藥物輸送系統(tǒng)的基質(zhì)材料。本研究通過酯化反應(yīng),將β-環(huán)糊精(β-CD)和生物素(Bi)接枝到羧甲基殼聚糖上,再以三聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑,制備β-環(huán)糊精-生物素-羧甲基殼聚糖離子交聯(lián)納米粒(β-CD-Bi-CMCS NPs),以期獲得一種新型的給藥載體用于提高蛋白質(zhì)類藥物的口服生物利用度。利用傅里葉紅外光譜、核磁共振氫譜、激光動(dòng)態(tài)光散射、透射電子顯微鏡等現(xiàn)代分析技術(shù),對(duì)制備的β-CD-Bi-CMCS聚合物以及納米粒的理化性質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)和表征。牛血清白蛋白(BSA)模擬蛋白質(zhì)類藥物被包載到納米載體中,表現(xiàn)出理想的包封率和載藥量。隨后,以pH值為1.2、6.8、7.4的磷酸鹽緩沖液模擬胃液(SGF)、小腸液(SIF)、結(jié)腸液(SCF),研究了納米載體中所包載的BSA的釋放行為。研究發(fā)現(xiàn),載藥納米載體具有典型的pH依賴的控制緩釋的作用,BSA在SGF中釋放量較少,在SIF和SCF中釋放量較高,可以保護(hù)藥物在胃中不被消化酶降解。此后,將β-CD-Bi-CMCS納米粒作為胰島素的載體,研究了胰島素在β-CD-Bi-CMCS NPs中的包載及釋放行為。以Caco-2細(xì)胞為研究對(duì)象通過MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Insulin、β-CD-Bi-CMCS NPs和Insulin/β-CD-Bi-CMCS NPs對(duì)Caco-2細(xì)胞的毒性,利用激光共聚焦顯微鏡觀察Caco-2細(xì)胞對(duì)Insulin/β-CD-CMCS NPs、Insulin/β-CD-Bi-CMCS NPs的攝取。結(jié)果表明,制備的β-CD-Bi-CMCS NPs對(duì)Caco-2細(xì)胞的生長(zhǎng)基本沒有影響,由于生物素對(duì)Caco-2細(xì)胞的靶向作用提高了細(xì)胞攝取藥物量。因此β-CD-Bi-CMCS NPs具有作為蛋白質(zhì)類藥物口服給藥載體的潛力。
【學(xué)位單位】：安徽師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.4
【部分圖文】：

殼聚糖納米顆粒表面光滑、粒徑均一，兒茶素在 24 h 內(nèi)的累積釋放率為 32%，黏膜黏附率為 40%，可作為兒茶素的納米藥物載體，提高口服生物利用度。近年來(lái)巰基化聚合物受到了藥劑學(xué)家的關(guān)注，一般由非特異性的黏附材料與N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸及巰基乙胺等疏基化合物聚合而成。該聚合物的疏基可與黏蛋白中半胱氨酸的二硫鍵和疏基分別發(fā)生反應(yīng)，形成化學(xué)鍵，從而實(shí)現(xiàn)特異性的生物黏附[75]，如圖 1 所示。這種共價(jià)鍵的結(jié)合使材料的黏附性能明顯提高，Zhang 等[76]用半胱氨酸修飾聚合物 Eudragit L100，制備了疏基聚合物 EudragL100-cys NPs，與未改性的 Eudragit L100 NPs 進(jìn)行了體外黏附性能比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Eudragit L100-cysNPs 在大鼠空腸和回腸的黏附能力分別增加 3 倍和 2.8 倍。

在腸道的表面還分布著與免疫有關(guān)的組織區(qū)域，稱之為 Peyer 結(jié)，Peyer結(jié)中有一種特殊的 M 細(xì)胞，為大分子物質(zhì)的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)提供了一個(gè)局部的功能性入口[86]。蛋白質(zhì)類藥物本身相對(duì)分子質(zhì)量較大，吸收轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)受到腸道細(xì)胞膜的阻礙，導(dǎo)致吸收效率降低。一般情況下，藥物微�？缒c細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有 4 種途徑，分別是細(xì)胞旁路途徑、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑[87]。

是一種無(wú)毒、無(wú)味、易生物降解，具有良好的生物相容性糖，但是只溶于稀酸溶液，在水溶液中溶解度很低，因而聚糖經(jīng)羧甲基化修飾后得到的羧甲基殼聚糖兼具了殼聚了水溶性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、水處理等領(lǐng)域。分子鏈中豐富的氨基和羥基為羧甲基化修飾提供了位點(diǎn)，生成 O-羧甲基殼聚糖（O-CMCS）、N-羧甲基殼聚糖（殼聚糖（N,O-CMCS）三種類型，取代反應(yīng)發(fā)生在 C6的發(fā)生在 C2的伯胺上，生成 N-CMCS，也可同時(shí)發(fā)生在 生成 N,O-CMCS[121]。本研究選用北京華威銳科化工有限它保留了殼聚糖所具有的生物相容性和腸道黏附性等優(yōu)點(diǎn)應(yīng)的羥基和羧基，可接枝其它生物大分子，作為一種理想質(zhì)類藥物的輸送傳遞系統(tǒng)[122]。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2818945