【摘要】：卡泊芬凈是新型棘白菌素類抗真菌藥,作為處方藥主要用于治療侵襲性念珠菌病、對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病以及經(jīng)驗性治療中性粒細胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染。作為新一類棘白菌素類抗菌藥物的代表,因其選擇性高、抗菌活性好、安全性高、耐藥性少等方面的明顯優(yōu)勢,以及產(chǎn)品專利保護的逐個到期,必將成為全身抗真菌用藥的研究熱點。本論文通過對醋酸卡泊芬凈已有的合成路線進行分析研究,篩選合理的合成路線進行生產(chǎn)工藝路線設(shè)計。研究過程中將基團活化、基團保護、還原、轉(zhuǎn)化各個單獨的工藝步驟進行條件研究實驗,同時考慮其工業(yè)化生產(chǎn)的可能性,最終設(shè)計出一條高收率高質(zhì)量的醋酸卡泊芬凈工業(yè)生產(chǎn)工藝路線。本路線以紐莫康定B_0為起始原料,經(jīng)MD-Ⅰ的合成、MD-Ⅱ的合成、卡泊芬凈的合成、醋酸卡泊芬凈的制備等四個工序制備醋酸卡泊芬凈。通過小試研究,確定各步反應(yīng)工藝條件為:1)MD-Ⅰ的合成:以紐莫康定B_0為原料,乙腈為溶劑,苯硼酸作為保護劑,低溫下加入對甲基苯硫酚,滴加三氟甲磺酸用于催化反應(yīng),反應(yīng)完全后加入醋酸鈉水溶液,過濾得到MD-Ⅰ。物料配比為n(紐莫康定):n(三氟甲磺酸):n(對甲苯硫酚)=1:2.0～3.0:2.0～3.0,反應(yīng)溫度為-10.0～0℃,反應(yīng)時間為3～5h。2)MD-Ⅱ的合成:以MD-Ⅰ為原料,四氫呋喃為溶劑,苯硼酸作為保護基,攪拌下加入N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺作為活化試劑,冰水浴下冷卻后滴加硼烷四氫呋喃絡(luò)合物作為還原劑進行酰胺還原反應(yīng)。反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑,過濾得到MD-Ⅱ粗品。物料配比為n(MD-Ⅰ):n(苯硼酸):n(N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺):n(硼烷四氫呋喃絡(luò)合物)=1:1:3:5～7,反應(yīng)溫度為-30.0～10.0℃,反應(yīng)時間為5～7h。3)卡泊芬凈的合成:以MD-Ⅱ為原料,乙腈為溶劑,在低溫條件下滴加乙二胺用于取代對甲基苯硫基團反應(yīng)。反應(yīng)完全后加入乙腈析晶,過濾洗滌后即得卡泊芬凈。物料配比為m(MD-Ⅱ):V(乙二胺)=1:6,反應(yīng)溫度為10.0～30.0℃,反應(yīng)時間為1～5h。4)醋酸卡泊芬凈的制備:卡泊芬凈使用流動相和醋酸溶解后,采用醋酸水溶液和乙腈兩流動相進行工業(yè)色譜制備系統(tǒng)純化,對純化后的成分經(jīng)過色譜制備系統(tǒng)吸附解吸過程進行濃縮,冰浴條件下向濃縮液中加入醋酸攪,攪拌均勻后緩慢滴加醋酸甲酯進行反溶劑結(jié)晶,過濾、干燥得醋酸卡泊芬凈。在小試研究的基礎(chǔ)上,論文在安全、環(huán)保、質(zhì)量檢測及過程控制方面進行了中試驗證,醋酸卡泊芬凈的總收率達到了 25%,產(chǎn)品質(zhì)量符合標準,且產(chǎn)品收率和質(zhì)量在試生產(chǎn)過程中穩(wěn)定可靠。該工藝路線具有工藝穩(wěn)定可靠、三廢產(chǎn)生量低、安全可控、質(zhì)量符合預(yù)期目標、操作簡單便于生產(chǎn)控制等優(yōu)點,具有較高的工業(yè)化應(yīng)用價值。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ465
【圖文】：

１２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｌ－ｏｘｏｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ］－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ］－５－（ｔｈｒｅｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－逡逑ｏｍｉｔｈｉｎｅ）ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邋ｄｉａｃｅｔａｔｅ，分子式：Ｃ５２Ｈ８８Ｎｍ0ｉ５．２Ｃ２Ｈ４0２；分子量：逡逑１２１２，６９，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖２．１：逡逑ｈ２ｎ－ｘ逡逑＾ＮＨ邋ＰＨ逡逑Ｈ２ＮＫ＞0邋＾ＨＨ３ＣＸｋ逡逑Ｈ0邋０邋ＮＨＨ邋0邋Ｎ逡逑ＨＱ０＝＾ＪＹ0．．邐．邋２邋ＣＨ３ＣＯＯＨ逡逑Ｏ邋ＯＨ逡逑Ｐ邋＾逡逑ＨＯ逡逑圖２．１醋酸卡泊芬凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式逡逑Ｆｉｇ２．１邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ａｃｅｔａｔｅ逡逑醋酸卡泊芬凈常溫下為白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水、甲醇，微溶于逡逑乙醇，不溶于乙腈和乙酸甲酯，具有引濕性，需要在Ｓ７０°Ｃ下密封保存。逡逑２．２醋酸卡泊芬凈合成路線選擇逡逑目前公開報道的卡泊芬凈的合成方法［２４＿３３］均采用Ｇｌａｒｅａ邋Ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ發(fā)酵產(chǎn)物逡逑紐莫康定Ｂ0為原料

通過比較卡泊芬凈與紐莫康定Ｂ0的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，合成過程的關(guān)鍵在逡逑于兩個反應(yīng)位點發(fā)生反應(yīng)：１）羥基谷氨酰胺還原為胺；２）羥基取代變?yōu)橐叶峰义先〈�，如圖２．２所示：逡逑ＮＨ，逡逑0Ｈ邋Ｘ邐Ｓ邋0Ｈ邋ｎ逡逑ｈｏ？邋Ａ邋ｈｎ－ｊｊ－ｃ１５ｈ３，邐ｈｎ？邋Ａ邋ｈｎＪＪ－ｃ１５ｈ３１逡逑ｃｈ邐Ｑ＾0邋ｗ逡逑ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝（邋ＯＨ邐ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝＼邋ＯＨ逡逑Ｈ，Ｎ邋ＶＸ邋，０邋０、邋Ｎ、邐邐？邋ＩＵＮ邋ｒ－Ｈ邋，00、邋Ｎ、逡逑Ｍｌ邐Ｍｌ逡逑Ｏ邋ＨＱ邋Ｈ＇－Ｖ－ＮＨ邐＂ＯＨ邐ＨＯ．邋Ｈ＇１＾—ＮＨ邐￣０Ｈ逡逑Ｐ邋＇Ｈ邐Ｐ邋＂逡逑ＨＯ’邐ＨＯ逡逑ｐｎｃｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邐ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ逡逑圖２．２紐莫康定合成卡泊芬凈逡逑Ｆｉｇ２．２邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ｂｙ邋ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ逡逑羥基谷氨酰胺還原為胺，又主要集中于兩種解決方案：ｉ）酰胺脫水反應(yīng)變逡逑成氰基，然后再還原成胺；２）酰胺直接還原為伯胺。逡逑根據(jù)反應(yīng)過程簡單、收率高、易于操作等符合實際生產(chǎn)的原則，卡泊芬凈的逡逑合成路線可歸納為以下三條：逡逑合成路線１：將紐莫康定Ｂ0的羥基谷氨酰胺宮能團還原為相應(yīng)的胺基團

通過比較卡泊芬凈與紐莫康定Ｂ0的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，合成過程的關(guān)鍵在逡逑于兩個反應(yīng)位點發(fā)生反應(yīng)：１）羥基谷氨酰胺還原為胺；２）羥基取代變?yōu)橐叶峰义先〈�，如圖２．２所示：逡逑ＮＨ，逡逑0Ｈ邋Ｘ邐Ｓ邋0Ｈ邋ｎ逡逑ｈｏ？邋Ａ邋ｈｎ－ｊｊ－ｃ１５ｈ３，邐ｈｎ？邋Ａ邋ｈｎＪＪ－ｃ１５ｈ３１逡逑ｃｈ邐Ｑ＾0邋ｗ逡逑ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝（邋ＯＨ邐ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝＼邋ＯＨ逡逑Ｈ，Ｎ邋ＶＸ邋，０邋０、邋Ｎ、邐邐？邋ＩＵＮ邋ｒ－Ｈ邋，00、邋Ｎ、逡逑Ｍｌ邐Ｍｌ逡逑Ｏ邋ＨＱ邋Ｈ＇－Ｖ－ＮＨ邐＂ＯＨ邐ＨＯ．邋Ｈ＇１＾—ＮＨ邐￣０Ｈ逡逑Ｐ邋＇Ｈ邐Ｐ邋＂逡逑ＨＯ’邐ＨＯ逡逑ｐｎｃｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邐ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ逡逑圖２．２紐莫康定合成卡泊芬凈逡逑Ｆｉｇ２．２邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ｂｙ邋ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ逡逑羥基谷氨酰胺還原為胺，又主要集中于兩種解決方案：ｉ）酰胺脫水反應(yīng)變逡逑成氰基，然后再還原成胺；２）酰胺直接還原為伯胺。逡逑根據(jù)反應(yīng)過程簡單、收率高、易于操作等符合實際生產(chǎn)的原則，卡泊芬凈的逡逑合成路線可歸納為以下三條：逡逑合成路線１：將紐莫康定Ｂ0的羥基谷氨酰胺宮能團還原為相應(yīng)的胺基團

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本文編號：2800329