【摘要】：除了癌癥外,急性心肌梗死、中風、深靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈粥樣硬化等癥狀逐漸成為了發(fā)病和死亡的主要原因,而血栓的形成是誘發(fā)這些疾病的關鍵事件,因此,抗血栓藥物的開發(fā)是受到了極大關注�？寡ㄋ幬锟煞譃榭鼓幬锖腿芩ㄋ幬�,傳統(tǒng)上,抗凝藥物一直被認為是用于預防血栓,因為其僅僅是抑制血栓的生長,對已經(jīng)形成的血栓沒有療效。而溶栓藥物可以有效地溶解已經(jīng)形成的血栓,比抗凝藥物具有更好的血栓治療效果,但也伴隨著更大的出血副作用。因此,在治療血栓的同時,如何降低副作用,這在臨床上具有重要的研究意義。本文通過靜電紡絲技術技術能制備了直徑約為0.9μm的苯乙烯-馬來酸酐共聚物(PSMA)纖維,然后以纖維為模板,沉積聚多巴胺(PDA)層,并在PDA層中混入尿激酶(uPA)和鹽藻多糖(Fu),得到~(Fu)PDA_(uPA)@PSMA纖維,然后利用冰凍切片技術制備了長約為2μm的短纖維,溶解芯層得到Fu功能化的載uPA微管(~(Fu)MT_(uPA))。將Escherichia coli Nissle 1917(EcN)載入~(Fu)MT_(uPA)后,構(gòu)建了以Fu為靶向基團、能自主運動的靶向載藥微管(EcN@~(Fu)MT_(uPA)),其平均速度約為7.6μm/s。體外uPA釋放結(jié)果表明,EcN@MT_(uPA)和EcN@~(Fu)MT_(uPA)具有緩慢的釋放速度,在20 h分別具有累計釋放了81.0%和80.0%的藥物量。體外靶向?qū)嶒灲Y(jié)果表明,EcN@~(Fu)MT_(uPA)具有最優(yōu)的靶向效果。體外血栓滲透實驗結(jié)果表明,EcN@MT_(uPA)在溶栓后,能夠進一步運動到血栓內(nèi)部,血塊溶解量高于非運動的MT_(uPA)。在體外溶栓實驗中,EcN@~(Fu)MT_(uPA)在靶向血塊后緩慢釋放uPA,使得血塊周圍的uPA濃度不斷提高,同時還能進一步運動到內(nèi)部促進血塊溶解。藥動學分析結(jié)果表明,將uPA載入微管后,可以延長uPA的半衰期。體內(nèi)藥物分布結(jié)果表明,EcN@~(Fu)MT_(uPA)在血栓處具有最高的滯留量,而體內(nèi)細菌分布結(jié)果則顯示出EcN@~(Fu)MT_(uPA)在血栓部位的細菌含量是EcN@MT_(uPA)組的三倍以上,進一步說明EcN@~(Fu)MT_(uPA)能夠有效靶向血栓。體內(nèi)溶栓結(jié)果表明,EcN@~(Fu)MT_(uPA)具有最好的溶栓效果,uPA藥量減半的EcN@~(Fu)MT_(uPA)(1/2)在10 h的治療過程中,其溶栓效果也高于自由的uPA,這進一步證明了載藥微管在運動性和靶向性雙重結(jié)合下能有效促進血栓的溶解。體內(nèi)出血實驗結(jié)果表明,自由的uPA增加了出血時間,而載藥微管則與正常組相差不大。通過進行血常規(guī)和血生化檢測來評估體內(nèi)毒性,結(jié)果表明,載藥微管并沒有產(chǎn)生明顯的毒性影響。
【學位授予單位】：西南交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;TQ460.4
【圖文】：

圖 2-1 PSMA 纖維（a）、FuPDAuPA@PSMA 纖維（b）、FuMTuPA（c）和 EcN@FuMTuPA（d）的 SEM 圖像；FuMTuPA（e）和 EcN@FuMTuPA（f）的 CLSM 圖像表 2-1 PSMA 纖維、FuPDAuPA@PSMA 纖維、FuMTuPA和 EcN@FuMTuPA的尺寸參數(shù)Sample Length（μm） Diameter（μm）Wall thickness（nm）PSMA / 0.9 ±0.1 /FuPDAuPA@PSMA / 1.2 ±0.1 /FuMTuPA2.1 ±0.2 1.3 ±0.2 110.3 ±10.6EcN@FuMTuPA2.1 ±0.1 1.1 ±0.1 112.7 ±12.6

西南交通大學碩士研究生學位論文第 21 頁說明通過靜電紡絲技術制備的纖維直徑均一。當 PDA 在 PSMA 纖維表面沉積 10 h 后，MT 和 EcN@MT 的單層涂層厚度分別為 110.3 ±10.6 和 112.7 ±12.6 nm。與層層自組裝技術相比，聚多巴胺在基底材料上可一次成膜，不需要反復沉積涂層，操作更簡便。2.2.2 EcN@FuMTuPA的運動行為圖 2-2a 所示為 EcN 和 EcN@FuMTuPA運動 4 s 后的軌跡曲線，游離的 EcN 表現(xiàn)出趨于直線運動的軌跡，而 EcN@FuMTuPA顯示出隨機的螺旋運動軌跡，因為 EcN 載入微管后，鞭毛的運動受到微管的限制，阻礙了 EcN 定向運動的能力，表現(xiàn)出任意的方向性。圖 2-2b 所示為 EcN 和 EcN@FuMTuPA的 MSD 曲線，自由 EcN 具有最大的 MSD，其平均速度約為 10.4 μm/s，當 EcN 鉆入微管后，EcN 的鞭毛運動不僅被限制，而且增加了微管的重量，導致 EcN@FuMTuPA運動速度下降，其平均速度約為 7.6 μm/s。

圖 2-3 EcN@MTuPA和 EcN@FuMTuPA的 uPA 釋放行為靜電紡絲技術和冰凍切片技術制備了尺寸均一的載 uPAEcN 載入微管后，構(gòu)建細菌驅(qū)動的微管 EcN@FuM的運動行為，其平均速度約為 7.6 μm/s。H=7.4 的 PBS 中考察了 EcN@MTuPA和 EcN@FuMTuPA的TuPA和FuMTuPA具有緩慢的釋放行為，兩者相差不大，。

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本文編號：2796654