【摘要】：喜樹堿(camptothecin,CPT)和10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是從珙桐科植物喜樹中分離出來的喹啉類生物堿。作為天然的拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topo I)抑制劑,CPT和HCPT對多種腫瘤均有較好的療效,是臨床上極具潛力的天然抗癌藥物。但是,由于水溶性差、血液循環(huán)半衰期短、缺乏靶向性及嚴(yán)重的毒副作用等缺陷,導(dǎo)致其無法直接應(yīng)用于臨床。目前開發(fā)的多數(shù)CPT類小分子衍生物及納米藥物,由于體內(nèi)各階段生理屏障的制約,并未取得理想的治療效果。針對這些問題,本論文采用木質(zhì)素、纖維素等具有良好生物相容性的生物質(zhì)材料為載體,以靶向遞送、體內(nèi)長循環(huán)、可控藥物釋放及藥物協(xié)同治療為目標(biāo),設(shè)計(jì)和構(gòu)建了多種CPT類藥物納米遞送系統(tǒng),并對其抗腫瘤活性進(jìn)行了詳細(xì)的評價(jià)。具體來說,本論文的研究內(nèi)容主要包括:(1)木質(zhì)素基HCPT靶向納米遞送系統(tǒng)的開發(fā)。采用具有良好生物相容性生物質(zhì)高分子材料木質(zhì)素(AL)為載體,采用納米沉淀法自組裝制備出粒徑均一的木質(zhì)素納米粒子,并實(shí)現(xiàn)對HCPT的高效負(fù)載。此外,為實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)及靶向腫瘤的目的,進(jìn)一步利用聚乙二醇(PEG)及靶向分子葉酸(FA)對木質(zhì)素進(jìn)行改性修飾,通過自組裝制備得到長循環(huán)靶向納米粒子(FA-PEG-AL/HCPT NPs)。與未修飾的納米粒子相比,PEG鏈的引入顯著延長了納米粒子的血液循環(huán)時(shí)間(～2.48倍)。靶向分子FA的引入使腫瘤細(xì)胞對納米粒子的攝取能力增加2.21倍,實(shí)現(xiàn)了主動靶向的目的。體內(nèi)生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)表明,經(jīng)尾靜脈給藥后,靶向納米粒子顯著提高了 HCPT在腫瘤組織滯留和累積。(2)基于抗體-藥物偶聯(lián)物的HCPT靶向納米遞送系統(tǒng)的開發(fā)。由于抗體的高度敏感性和特異性,抗體介導(dǎo)的靶向藥物遞送系統(tǒng)備受關(guān)注。采用四臂聚乙二醇(PEG)為連接臂偶聯(lián)單克隆抗體(mAb)和小分子疏水藥物紫檀芪(PS),合成了一種新型的兩親性抗體-藥物偶聯(lián)物(MAPP);并以此為載體,通過自組裝負(fù)載HCPT,制備靶向納米粒子(MAPP/HCPT NPs)。研究結(jié)果表明,制備的靶向納米粒子具有合適的粒徑(～120.5 nm)、較高的載藥量(～24.2 wt%HCPT)及較長的血液循環(huán)時(shí)間(～8.7倍HCPT)。此外,靶向納米粒子能夠特異性的被腫瘤細(xì)胞攝取,實(shí)現(xiàn)了主動靶向的目的�；谝陨蟽�(yōu)勢,靶向納米粒子在體內(nèi)、外表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及較低的毒副作用。(3)pH/GSH雙重響應(yīng)型HCPT智能納米遞送系統(tǒng)的開發(fā)�；谀[瘤組織獨(dú)特的弱酸性和高濃度還原性谷胱甘肽(GSH)環(huán)境,設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種pH/GSH雙重響應(yīng)型智能納米給藥系統(tǒng),以實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)、定時(shí)可控釋放的目的。采用還原性二硫代雙丙酰肼(TPH)和八臂聚乙二醇(PEG)為連接臂,將疏水藥物分子PS引入到羧甲基纖維素(CMC)骨架,合成了兩親性的高分子前體藥物CMC-TPH-PEG-PS(CTPP);以此為載體,通過自組裝成功制備負(fù)載HCPT的響應(yīng)型納米粒子(CTPP/HCPT NPs)。體外釋放結(jié)果表明,響應(yīng)性納米粒子在正常生理環(huán)境下保持穩(wěn)定,72 h藥物累積釋放量不足20%;而在模擬腫瘤弱酸性(pH 5.0)及GSH(10 mM)存在的環(huán)境下,藥物快速釋放,72 h藥物累積釋放量超過70%。生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)表明,納米粒子可顯著增加腫瘤組織處藥物濃度。(4)基于羧甲基纖維素/牛血清白蛋白的CPT和131I復(fù)合納米遞送系統(tǒng)的開發(fā)。腫瘤治療過程中,長期使用單一的化學(xué)治療策略,容易產(chǎn)生耐藥性,從而導(dǎo)致有限的治療效果和嚴(yán)重的毒副作用�；诩{米載體的聯(lián)合治療策略為解決這一問題提供了思路。以羧甲基纖維素(CMC)及牛血清白蛋白(BSA)為載體材料,通過簡單的綠色自組裝制備出粒徑均一的BSA/CMC納米凝膠粒子,實(shí)現(xiàn)化療藥物CPT和放療藥物131I的聯(lián)合遞送。研究結(jié)果表明,相對于單一的化療和放療治療策略,聯(lián)合治療組131I-BSA/CMC-CPT納米凝膠粒子顯示出更好抑瘤效果和更高的小鼠存活率,實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合增效的治療效果。綜上所述,本論文設(shè)計(jì)和構(gòu)建了多種新型多功能納米藥物遞送系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)對CPT和HCPT的高效遞送,并取得了良好的體內(nèi)外抗腫瘤效果。同時(shí),這些策略也為其它天然抗癌藥物的開發(fā)利用提供了借鑒和理論支持。
【學(xué)位授予單位】：北京林業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4
【圖文】：

Ｉ－ＤＮＡ復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的ＴｏｐｏＩ－ＤＮＡ－ＣＰＴ三元復(fù)合體，從而使斷裂的ＤＮＡ逡逑鏈無法重新接合，阻止ＤＮＡ復(fù)制及ＲＮＡ合成，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞闊亡（Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃａｒａｎｆａ逡逑等，１９８９）（圖１．２）。ＣＰＴ類抗癌藥物的毒性作用具有明顯的周期性，其對Ｓ期具有逡逑明顯毒性作用，對Ｇｌ、Ｇ２和Ｍ期細(xì)胞有輕微殺傷力，對Ｇ０期細(xì)胞無作用（Ｐａｒｋ、逡逑Ｍｏｒｒｉｓ等，１９９７；邋Ｄｅｐｔａｌａ、Ｌｉ等，１９９９）。此外，ＣＰＴ還可以直接破壞ＤＮＡ結(jié)構(gòu)來逡逑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。逡逑＜＜邋＜邋％逡逑ＤＮＡ邐Ｔｏｐｏ邋ＵＤＮＡ可裂二元復(fù)侖物邐Ｔｏｐｏ邋丨－ＤＮＡ－ＣＰＴ三元復(fù)合物逡逑圖１．２喜樹堿抗腫瘤作用機(jī)制示意圖（Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ等，１９８９）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ａｎｔｉｔｕｍｏｒ邋ｍｅｃｈａｎｉｓｍ邋ｏｆ邋ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ逡逑１．２．３尚需解決的問題逡逑盡管眾多研宄表明ＣＰＴ和ＨＣＰＴ具有良好的抗腫瘤活性，但是其在臨床應(yīng)用中逡逑仍存在許多局限性：（１）水溶性較差，口服幾乎不能吸收，而靜脈注射后藥物堆積容逡逑易導(dǎo)致血管阻塞（Ｋｈａｎ、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ等，２０１４）；邋（２）作為一種小分子藥物，給藥后逡逑在血液循環(huán)過程中易被機(jī)體清除，無法在腫瘤部位有效累積（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ、Ｖｅｒｗｅｉｊ逡逑等

１．３．１．２高分子前體藥物逡逑高分子前體藥物是指通過共價(jià)鍵將化療藥物偶聯(lián)到高分子載體，從而改善藥物的逡逑物化性質(zhì)及藥代動力學(xué)性質(zhì)（圖１．４）。高分子前體藥物與小分子衍生物相比，具有更逡逑大的優(yōu)勢：（１）更大程度改善脂溶藥物的水溶性，增加藥物穩(wěn)定性；（２）高分子載體逡逑的存在，可以改善小分子藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，延長藥物血液循環(huán)時(shí)間；（３）經(jīng)過逡逑合理設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放；（４）可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的被動靶向，提高腫逡逑瘤組織藥物濃度；（５）顯著降低藥物的毒副作用（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ等，２０１１；逡逑Ｐａｎｇ、Ｄｕ邋等，２０１３；邋Ｌｉ、Ｚｈａｎ邋等，２０１３）。逡逑Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ逡逑ｂａｃｋｂｏｎｅ逡逑＃邋Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ逡逑，邋ｒｅｓｉｄｕｅ逡逑圖１．４前體藥物設(shè)計(jì)概念示意圖（Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆ等，１９７５）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．４邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｏｆ邋ｐｒｏｄｒｕｇ邋ｄｅｓｉｇｎ邋ｃｏｎｃｅｐｔ逡逑基于以上優(yōu)勢

１．３．１．２高分子前體藥物逡逑高分子前體藥物是指通過共價(jià)鍵將化療藥物偶聯(lián)到高分子載體，從而改善藥物的逡逑物化性質(zhì)及藥代動力學(xué)性質(zhì)（圖１．４）。高分子前體藥物與小分子衍生物相比，具有更逡逑大的優(yōu)勢：（１）更大程度改善脂溶藥物的水溶性，增加藥物穩(wěn)定性；（２）高分子載體逡逑的存在，可以改善小分子藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，延長藥物血液循環(huán)時(shí)間；（３）經(jīng)過逡逑合理設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放；（４）可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的被動靶向，提高腫逡逑瘤組織藥物濃度；（５）顯著降低藥物的毒副作用（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ等，２０１１；逡逑Ｐａｎｇ、Ｄｕ邋等，２０１３；邋Ｌｉ、Ｚｈａｎ邋等，２０１３）。逡逑Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ逡逑ｂａｃｋｂｏｎｅ逡逑＃邋Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ逡逑，邋ｒｅｓｉｄｕｅ逡逑圖１．４前體藥物設(shè)計(jì)概念示意圖（Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆ等，１９７５）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．４邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｏｆ邋ｐｒｏｄｒｕｇ邋ｄｅｓｉｇｎ邋ｃｏｎｃｅｐｔ逡逑基于以上優(yōu)勢

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