【摘要】：目的:在耳鼻喉科疾病中,鼻炎發(fā)病率較高,治愈困難。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為,此病由肺、脾、腎、膽虧損和外感風邪所致。滴通鼻炎噴涂凝膠劑由滴通鼻炎水改劑型而來,原處方收載于衛(wèi)生部頒藥品標準,其具有清熱祛風,宣肺通竅的功效,臨床用于鼻窒、鼻鼽、鼻淵等癥。本課題擬優(yōu)化滴通鼻炎噴涂凝膠劑的提取工藝,篩選穩(wěn)定、合理的制備工藝,建立其質量控制方法,并進行鼻黏膜毒性初步評價,為后期藥物新制劑的研發(fā)奠定基礎和提供試驗依據(jù)。方法:1.采用單因素試驗,以揮發(fā)油提取量為指標,優(yōu)選芳香水提取的最佳提取工藝;以干膏率、黃芩苷和鹽酸麻黃堿含量作為評價指標,優(yōu)選水提的最佳工藝;并通過驗證試驗,確定最優(yōu)提取工藝。2.采用單因素試驗和星點設計-效應面試驗,以凝膠溫度、凝膠長度、凝膠粘度和凝膠脫水狀況為考察指標,優(yōu)選最佳處方;并通過驗證試驗,確定最佳輔料比例。3.采用無膜溶出法進行體外釋放度試驗,測定指標成分藥物累積釋放率和溶蝕率;為探討滴通鼻炎噴涂凝膠劑釋藥機制,對黃芩苷、鹽酸麻黃堿、咖啡酸的釋藥行為擬合數(shù)學模型進行分析。4.質量標準研究:主要開展性狀、鑒別、檢查、含量測定等項目的研究。采用薄層鑒別的方法對蒲公英、黃芩、麻黃、石菖蒲、白芷、蒼耳子等六藥味進行鑒別;參照《中國藥典》(2015版)對pH、裝量差異、每瓶總噴次、每瓶主藥含量、微生物限度進行檢查;采用高效液相色譜法對黃芩苷和鹽酸麻黃堿進行含量測定,并初步制訂其含量限度。5.采用肉眼觀察和HE染色方法初步評價本品的鼻黏膜毒性,通過打噴嚏試驗,考察其宏觀刺激性;觀察大鼠體內(nèi)氣管、支氣管、肺等組織、器官并判斷其毒性;分析鼻黏膜損傷程度和恢復程度。結果:1.制備工藝:白芷、蒼耳子、細辛、石菖蒲、辛夷、麻黃加10倍量水水蒸氣蒸餾,收集餾出液約200 mL備用,藥渣與蒲公英、黃芩加20倍量水煎煮二次,每次1.5 h,上述試驗均需補充吸水率,分別為168.88%、174.63%。合并煎液,濾過,濾液濃縮至稠膏狀(密度1.10-1.35 g/mL),加乙醇四倍量,攪勻,靜置過夜。取上清液回收乙醇,加入白芷等蒸餾液,備用。采用單因素試驗確定處方輔料濃度范圍;采用星點設計-效應面試驗,以凝膠溫度、凝膠長度、凝膠粘度和凝膠脫水狀況為考察指標,優(yōu)化處方工藝。綜合評分結果表明最佳處方比為泊洛沙姆407(P407):泊洛沙姆188(P188):甘油為20:3:5。最佳制備工藝:200 g P407,30 g P188,50 mL甘油,2 g苯甲酸鈉,pH 5.5-6.5,儲備藥液,加水至1000 mL,分裝,即得。2.成品采用無膜溶出法進行藥物體外釋放行為試驗,結果表明藥物累積溶蝕率與釋藥率有較強的線性關系;黃芩苷和鹽酸麻黃堿體外釋放最符合一級動力學方程,咖啡酸最符合Higuchi動力學方程,說明三種有效成分的釋放方式以溶蝕為主,以擴散為輔,具有緩釋特征,可達到緩釋長效的作用。3.建立質量標準(草案):蒲公英、黃芩、麻黃、石菖蒲和白芷的薄層色譜鑒別專屬性良好,不受其它成分的影響,可納入質量標準;含量測定結果顯示黃芩苷和鹽酸麻黃堿的線性關系良好,重復性、穩(wěn)定性、專屬性均良好。本品每1 mL含黃芩以黃芩苷(C_(21)H_(18)O_(11))計,不得少于0.15 mg;本品每1 mL含麻黃以鹽酸麻黃堿(C_(10)H_(15)NO·H Cl)計,不得少于0.09 mg。4.鼻黏膜毒性初步評價:利用打噴嚏次數(shù)判斷大鼠鼻腔刺激性,結果發(fā)現(xiàn)對大鼠的鼻腔有一定刺激性,但停藥30 min即可恢復正常。肉眼觀察氣管、支氣管和肺部,均未出現(xiàn)紅腫、充血等現(xiàn)象。HE染色的結果表明,本品對大鼠鼻黏膜有輕微損傷,停藥7天后,除陽性組黏膜固有層可見腺管上皮細胞發(fā)生輕度空泡變性,黏膜上皮細胞發(fā)生變性、壞死,固有層有充血、出血現(xiàn)象外,其余各組均可恢復正常。綜上,本品局部應用毒性較小,安全性較高,值得深入研發(fā)。結論:試驗結果表明,滴通鼻炎噴涂凝膠劑的制備工藝合理可行,并具有一定的緩釋特征,所建立質量標準(草案)可控制其質量。本品對氣管、支氣管、肺等組織、器官無毒性,對鼻黏膜的輕微刺激具有可逆性。本品毒性較小,停藥可恢復,安全性較高,值得深入研發(fā)。
【學位授予單位】：西南交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

: P<0.05 表示具有顯著差異，P<0.01 表示具有極顯著差異。3.4.4 響應面和等高線分析利用 Design-Expert 8.0.6 軟件分別對響應面和等高線進行繪制，得出星點試驗的三維效應面圖和二維等高線圖。結果見圖 2-2、2-3、2-4 所示。

圖 2-3 P407 與甘油等高線圖與交互作用曲面圖 2-4 P188 與甘油等高線圖與交互作用曲面響應面圖可以直接看出各因素之間的交互作用，用 Design-Expert 軟件分析數(shù)據(jù)可以得到有關溫敏凝膠處方輔料各因素之間交互作用的響應曲面圖。響應面曲線圖

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