【摘要】：鹽酸帕唑帕尼,化學名5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽,是當前抗癌藥的研究熱點。本文總結(jié)并優(yōu)化了帕唑帕尼的合成路線。新工藝以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑為起始原料,經(jīng)氮甲基化、還原、親核取代、二次氮甲基化、二次取代等五步反應制得目標產(chǎn)物帕唑帕尼,其中兩步氮甲基化反應采用未見報道的新工藝----DMC/TBAB體系,并將還原反應和親核取代反應采取“一鍋法”完成,同時對各步反應條件進行了優(yōu)化,使新工藝總收率達到69.0%(文獻收率32.3%),產(chǎn)品純度大于99.9%。目標化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)過MS、NMR、HSQC、IR、UV、和DEPT-135°等分析方法的確證。優(yōu)化后各步工藝條件為:氮甲基化反應,3-甲基-6-硝基-2H-吲唑、TBAB、DMC、碳酸鉀的摩爾配比為1.0:2.7%:2.0:3.0,收率92.0%,純度≥98.0%;還原反應,化合物4、乙醇、5%鈀炭的摩爾配比為1.0:26.6:0.5%,反應壓力0.4MPa,反應溫度50~55℃;親核取代反應,化合物5、1,2-二氯嘧啶的摩爾配比為1.0:1.2。將還原反應和親核取代反應采取“一鍋法”后,反應操作更簡便,產(chǎn)物收率得到明顯提高,兩步收率達87.0%,純度≥98.0%;二次氮甲基化反應,化合物6、TB AB、DMC、碳酸鉀的摩爾配比為1.0:2.7%:2.0:3.0,其精制條件為,化合物7、乙醇與水的重量比為1.0:2.8:2.8,收率為90.0%,純度≥99.8%;二次取代反應,化合物7、5-氨基-2甲基苯磺酰胺、異丙醇的摩爾配比為1.0:105.0%:38.3,反應溫度為80-85℃,收率95.8%,純度≥99.9%。
【圖文】：

Figure 1.1 Pazopanib hydrochloride內(nèi)外合成研究情況介紹閱可知[33-51]，帕唑帕尼的合成路線根基苯胺為起始原料，通過硝化、成環(huán) 個步驟的反應合成目標產(chǎn)物；另一類是甲基化、還原、取代、甲基化和取代方法在操作步驟的繁瑣程度、反應時面都有改善的空間。的三條路線優(yōu)缺點總結(jié)如下：等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志上報道帕唑帕

圖 1.2 路線一Figure 1.2 Synthetic route 1路線一的優(yōu)點：該路線對化合物 2 和化合物 5 的反應條件以及重結(jié)晶條件進行了優(yōu)化，并將收率提高到了 75.3％。在制備化合物 4 時，用碘甲烷代替了污染嚴重的硫酸二甲酯和價格不菲的三甲基氧摀四氟硼酸鹽，簡化了操作，該步收率為 87.6%。七步總收率 27.7%。路線一的缺點：其使用的試劑氯化亞錫和碳酸銫為劇毒化學物質(zhì)以及高污染試劑，不適合作為生產(chǎn)使用。路線二：Harris P. A.，Boloor A.，Cheung M. 在 J.M.C.上報道帕唑帕尼的合成[36]，路線見圖 1.3：路線二的特點分析：以鄰乙基苯胺為起始原料，，經(jīng)硝化、成環(huán)、硝基還原、
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.6

【參考文獻】

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本文編號：2708955