發(fā)布時(shí)間：2020-05-12 00:51

【摘要】：甾體激素類藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物,是臨床上不可或缺的一類重要藥物。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(Estra-4,9-diene-3,17-dione),也稱為甲基雙烯雙酮(Estradienedione),是制備米非司酮、地諾孕素等藥物的重要中間體;19-去甲-4-雄烯二酮(19-nor-4-androstenedione),也稱為甲基雙酮(Norandrost enedione),是制備炔諾酮、苯丙酸諾龍等藥物的重要前體。目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)上述藥物的需求量逐年增加,具有非常廣闊的市場(chǎng)前景。本文對(duì)雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮、19-去甲-4-雄烯二酮的合成方法進(jìn)行了總結(jié)并設(shè)計(jì)路線,選取相對(duì)簡(jiǎn)單的原料和操作性強(qiáng)的合成路線,主要是以A環(huán)降解物((6aR,9aR)-6a-甲基八氫環(huán)戊二烯并[f]色烯-3,7(2H,8H)-二酮)為起始原料,通過(guò)多步化學(xué)反應(yīng)合成上述兩種藥物,并對(duì)其路線進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)和相關(guān)問(wèn)題的討論,以適用于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的合成:以A環(huán)降解物為起始原料,經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化、閉環(huán)、脫保護(hù)、再閉環(huán)的路線合成了雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(1),總收率58.4%。19-去甲-4-雄烯二酮的合成:以A環(huán)降解物為起始原料,經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化、閉環(huán)、還原、脫保護(hù)、再閉環(huán)的路線合成了19-去甲-4-雄烯二酮(2),總收率59.6%。在合成過(guò)程中對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn),并對(duì)其中的重要步驟作出了相應(yīng)的分析研究以適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)對(duì)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物都經(jīng)過(guò)核磁共振和高效液相色譜確定了結(jié)構(gòu)和純度。
【圖文】：

17-二酮和19-去甲-4-雄烯二酮的合成新方法3圖1.1 甾體系統(tǒng)1.3 甾體的發(fā)現(xiàn)和研究歷史1775 年，英國(guó)醫(yī)師及植物學(xué)家威廉.威瑟靈（William Withering）發(fā)現(xiàn)干燥的洋地黃葉（Digitalis leaf）對(duì)治療風(fēng)濕浮腫等疾病具有非常好的效果，并于 1785年發(fā)表了有關(guān)于服用洋地黃的影響和毒性的臨床試驗(yàn)報(bào)告論文《An Account ofthe Foxglove and some of its Medical Uses》。威瑟靈通過(guò)對(duì) 156 名心力衰竭引起浮腫的病人進(jìn)行觀察和治療，發(fā)現(xiàn)使用開(kāi)花前采集的紫花洋地黃葉研成的粉劑，具有顯著的治療效果[8]。這是最早記錄并使用甾體化合物治療疾病，被認(rèn)為是現(xiàn)代治療學(xué)的開(kāi)端。1769 年，法國(guó)科學(xué)家德拉薩爾（Poulletier de laSalle）從膽汁中發(fā)現(xiàn)了一種類脂質(zhì)物質(zhì)，，1815 年法國(guó)化學(xué)家謝弗勒爾（Michel Eugène Chevreul）將它命名為膽固醇（Cholesterol）。1875 年，德國(guó)下萊茵省斯特拉斯堡大學(xué)的藥理學(xué)教授施米德貝格（OswlaidSchmiedeberg）分離得到了洋地黃毒苷的純品

熔點(diǎn)：131～134oC沸點(diǎn)：466.5oC圖1.2 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是口服活性合成代謝雄激素類固醇（AAS），它被認(rèn)為是二烯酮的激素原。該藥物于 2010 年 1 月 4 日在美國(guó)成為受控物質(zhì)，根據(jù)美國(guó)“受控物質(zhì)法”被列為附表 III 合成代謝類固醇。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是合成米非司酮、地諾孕素、曲美孕酮、醋酸烏利司他等藥物的重要中間體。采用以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮來(lái)合成上述藥物的路線簡(jiǎn)單，收率高，市場(chǎng)需求較大。
【學(xué)位授予單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：O657.72;TQ463

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本文編號(hào)：2659348