【摘要】：雙酰胺結(jié)構(gòu)、螺環(huán)季酮結(jié)構(gòu)、1,2,4-VA二唑結(jié)構(gòu)以及雙酰肼結(jié)構(gòu)具有優(yōu)異的生物活性,在農(nóng)藥及醫(yī)藥領(lǐng)域具有很高的實用價值。目前,這些結(jié)構(gòu)在新農(nóng)藥創(chuàng)制領(lǐng)域仍然是廣大科研工作者研究的重點內(nèi)容。為了開發(fā)有實用價值的高活性化合物,本文利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的方法和生物電子等排的原理,基于雙酰胺的結(jié)構(gòu),通過引入二氟乙氧基、四氟丙氧基、2-氯乙氧基及2-溴乙氧基對“康寬”酸進行改造,設(shè)計合成了41個新化合物;基于螺環(huán)季酮的結(jié)構(gòu),通過用萘乙酸和4-叔丁基苯乙酸代替螺螨酯結(jié)構(gòu)中的2,4-二氯苯乙酸設(shè)計合成了22個新化合物;基于1,2,4-VA二唑結(jié)構(gòu),通過對tioxazafen結(jié)構(gòu)中VA二唑環(huán)上3號位及5號位的基團進行取代設(shè)計合成了69個新化合物;基于雙酰肼的結(jié)構(gòu),通過引入吡唑酸及改造“康寬”酸設(shè)計合成了10個新化合物。此外,還設(shè)計合成了10個植物生長調(diào)節(jié)劑類化合物。本文總共合成了152個化合物,所有化合物都通過~1H NMR進行了結(jié)構(gòu)確證,有的還通過~(13)C NMR、HRMS進行了結(jié)構(gòu)確證。并對以上所有化合物進行了相應(yīng)的生物活性測試,篩選出了一批具有研究價值的高活性化合物,為新型高活性化合物的開發(fā)及研究提供了具體的理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。主要研究內(nèi)容如下:(1)以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物,通過結(jié)構(gòu)改造與修飾設(shè)計合成了12個含二氟乙氧基、12個含四氟丙氧基、8個含2-氯乙氧基、9個含2-溴乙氧基共計41個化合物。并對它們進行了殺小菜蛾及二化螟的生物活性測試,初步生物活性測試結(jié)果表明,化合物I_(a3)、I_(a8)、I_(a11)、I_(b3)、I_(b8)、I_(b11)表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性,其中化合物I_(b8)對小菜蛾和二化螟均表現(xiàn)出最高的殺蟲活性,當(dāng)測試濃度為1 mg/L時對小菜蛾和二化螟的致死率分別為90%和92%。(2)以螺螨酯為先導(dǎo)化合物,用4-叔丁基苯乙酸和萘乙酸分別代替螺螨酯結(jié)構(gòu)中的2,4-二氯苯乙酸,得到的雙酯化合物分別與不同的酰氯反應(yīng)得到了13個含4-叔丁基苯乙酸結(jié)構(gòu)的螺環(huán)季酮酸類化合物和9個含萘乙酸結(jié)構(gòu)的螺環(huán)季酮酸類化合物。并對它們進行了殺朱砂葉螨螨卵的生物活性測試,初步的生物活性測試表明,化合物I_(10)、I_(12)、I_(13)對朱砂葉螨螨卵具有優(yōu)異的殺滅活性。(3)以商品化殺線蟲劑tioxazafen為先導(dǎo)化合物,保留1,2,4-VA二唑環(huán),對環(huán)上3號位的苯基與5號位的噻吩基進行替換,合成了六類(以3號位劃分)共計69個化合物,分別為4-(對甲苯氧基)苯甲基類13個、2-乙氧基苯甲基類11個、4-三氟甲基苯甲基類11個、2,6-二氟苯甲基類14個、4-苯氧基苯甲基類11個、2-吡啶基類9個。并對它們進行了甜菜夜蛾與二化螟的殺蟲活性測試,生物活性測試結(jié)果表明,化合物I_4、I_6、I_7、I_(11)、II_4、II_6、II_7、III_4、III_6、III_7、IV_4、IV_7、IV_(12)、IV_(13)、IV_(14)、V_4、V_6、V_7等表現(xiàn)出優(yōu)異的殺蟲活性。(4)以蟲酰肼為先導(dǎo)化合物,保留雙酰肼結(jié)構(gòu),用1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸,4-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸取代4-乙基苯甲酸,設(shè)計合成了10個新化合物。并對它們進行了對小菜蛾、甜菜夜蛾及二化螟的殺蟲活性測試,生測結(jié)果表明化合物I_1、I_3、I_5表現(xiàn)出優(yōu)異的殺蟲活性。(5)設(shè)計合成了10個植物生長調(diào)節(jié)劑類化合物,分別為4個萘二甲酰胺基類化合物、1個萘乙酸吡啶乙基酯類化合物、1個6-氨基嘌呤乙基萘乙酸酯類化合物、1個吡啶乙氧基香豆素類化合物、1個咪唑啉二酮類化合物。1個肉桂酸類化合物、1個氯代烯效唑類化合物,并對它們進行了小麥種子發(fā)芽及小麥種子促生根實驗,結(jié)果表明10個化合物均具有優(yōu)異的生物活性。
【圖文】：

蟲、殺螨劑與植物生長調(diào)節(jié)劑的設(shè)計、合成及生物活有大量的骨骼肌型（RyR1），此外像睪丸細(xì)胞、其它不含肌肉的組織細(xì)胞中也含有 RyR1。心肌2），此外在神經(jīng)元細(xì)胞、動脈平滑肌細(xì)胞、腎上量 RyR2。腦型（RyR3）在所有魚尼丁受體中所肌肉細(xì)胞中含有大量腦型（RyR3），此外，在腎中也含有少量 RyR3[8]。與哺乳類不同，魚類、兩僅分為兩類，即 RyRα和 RyRβ。其中 RyRα和哺乳動物的 RyR3 相似。另外無脊椎動物體內(nèi)的魚[9]

找高活性、高選擇性的魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑[22]。因此，魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑從開始研發(fā)至今一直是新型農(nóng)藥創(chuàng)制的熱點領(lǐng)域。1.1.3.3 魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑的研究進展目前，具有代表性的魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑主要有三個商品化產(chǎn)品，分別是日本農(nóng)藥株式會社開發(fā)的氟蟲雙酰胺（flubendiamide）、美國杜邦公司相繼研發(fā)的氯蟲苯甲酰胺（chlorantraniliprole）及溴氰蟲酰胺（yantraniliprole），結(jié)構(gòu)如圖 1-2 所示。這三個產(chǎn)品在國內(nèi)均已商品化，其中氟蟲雙酰胺又稱為氟蟲酰胺屬于鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑，是日本農(nóng)藥株式會社于 1998 年推出的第一個作用于昆蟲魚尼丁受體的殺蟲劑。美國杜邦公司沿用了氟蟲雙酰胺的創(chuàng)制思路，進一步研究將氟蟲雙酰胺中的一個酰胺進行調(diào)位，于 2000 年成功推出了鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑的第一個品種——氯蟲苯甲酰胺[23]，即康寬，它與氟蟲雙酰胺具有相同的作用機制。溴氰蟲酰胺，也被稱為溴蟲酰胺，是杜邦公司的科研人員用氰基將氯蟲苯甲酰胺結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的氯原子進行取代得到的，，于 2012 投入市場，溴氰蟲酰胺作為第二代魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑，與氯蟲苯甲酰胺相比具有更強的內(nèi)吸性以及更廣的殺蟲譜。
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ450.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2624013