【摘要】：色氨酸酯鹽酸鹽作為天然產(chǎn)物氨基酸的衍生物,具有安全性,生物可降解性等優(yōu)點,廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化工、食品、材料和化妝品工業(yè)等領(lǐng)域。色氨酸酯鹽酸鹽合成中常用的催化劑有氯化亞砜、氯化氫和對甲苯磺酸等。雖然酯化反應催化劑的研究不斷有新的進展,但因各種局限性無法實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。對甲苯磺酰氯作為酯化催化劑,具有活性高,反應時間短,收率高等優(yōu)點。因此,對甲苯磺酰氯作為催化劑具有廣闊的前景。課題的研究主要分為以下三個部分:第一部分:本文設計利用對甲苯磺酰氯(PTSC)和醇體系合成目標產(chǎn)物色氨酸酯鹽酸鹽,采用向?qū)妆交酋Ｂ群痛俭w系中加入色氨酸,回流加熱,經(jīng)中和,酯化等反應一鍋合成色氨酸酯鹽酸鹽,與對甲苯磺酸法相比,實現(xiàn)了一次性僅加對甲苯磺酰氯,直接合成色氨酸酯鹽酸鹽,沒有繁瑣的后處理過程,從而減少工藝流程,反應原料氨基酸不需要氨基保護基團,且純化后的產(chǎn)物純度均高達90%以上;目標產(chǎn)物和色氨酸的構(gòu)型可以保持高度一致,實現(xiàn)了選擇性合成不同構(gòu)型的目標產(chǎn)物。第二部分:利用對甲苯磺酰氯(PTSC)成功合成色氨酸甲酯鹽酸鹽,并對色氨酸甲酯鹽酸鹽進行工藝優(yōu)化,根據(jù)單因素實驗,篩選出反應時間、反應溫度和反應物物質(zhì)的量比三個影響因素,在單因素實驗的基礎(chǔ)上,利用響應面法進行三因素三水平考察,建立了色氨酸甲酯鹽酸鹽的產(chǎn)率與反應溫度、反應時間以及物料比之間的二次多項式回歸方程。實驗結(jié)果顯示,因素A(反應物物質(zhì)的量比)、B(反應溫度)、C(反應時間)和交互項AB、BC、AC均對產(chǎn)率影響高度顯著。各因素對目標產(chǎn)物收率影響的顯著性從大到小依次為反應溫度反應物物質(zhì)的量比反應時間。通過響應面法確定最優(yōu)反應條件:反應溫度為69.39℃,反應時間為14 h,n(L-色氨酸):n(PTSC)為0.48:1.0,在此條件下實驗測得目標產(chǎn)物的產(chǎn)率為84.55%,與預測值相近,說明該模型擬合程度較好,能夠顯著的擬合出反應時間、反應溫度和物料比對目標產(chǎn)物收率的影響。第三部分:以離體乳豬皮作生物膜、阿昔洛韋和咖啡因作藥物模型,合成的色氨酸甲酯鹽酸鹽(a)為促進劑,考察立體構(gòu)型對透皮促滲作用的影響。結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)L-色氨酸甲酯鹽酸鹽對阿昔洛韋的體外透皮促滲效果更佳,而D-色氨酸甲酯鹽酸鹽對咖啡因的體外透皮促滲效果更好,說明不同構(gòu)型的色氨酸甲酯鹽酸鹽對不同藥物促滲效果強弱影響也不同。同時,以阿昔洛韋為藥物模型,考察L-色氨酸甲酯鹽酸鹽單獨使用和與薄荷醇(b)合用時的促滲效果,配制0.3%a,0.6%a,1.0%a與0.3%a+1.0%b,0.6%a+1.0%b,1.0%a+1.0%b溶液作為供試藥液,生理鹽水作為接受液進行透皮促滲活性試驗。無論單獨使用還是和薄荷醇共同作用均有明顯地促進藥物阿昔洛韋的經(jīng)皮滲透吸收的活性。當色氨酸甲酯鹽酸鹽的含量為0.6%時,無論單獨使用還是和薄荷醇共同作用效果均是最好。
【圖文】：

圖 1.1 色氨酸酯鹽酸鹽結(jié)構(gòu)圖述rmal drug delivery system，TDDS達到有效治療濃度的一類控釋制多的優(yōu)勢[45-46]。避免腸胃的首過效應，提高藥物9]，同時，經(jīng)皮給藥可以實現(xiàn)長期副作用。一旦有不良反應，，可胞質(zhì)或皮膚附屬器從皮膚進入體到真皮層，最后被真皮層的毛細多次水/脂的分配過程[46]，因此

目標化合物的合成路線
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ464.7

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本文編號：2610275