【摘要】：響鈴狀(Yolk-Shell)多功能藥物載體具有密度低、比表面積大以及裝載量大等顯著優(yōu)勢(shì),因此在藥物遞送、診斷治療以及生物傳感等生物醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。然而,目前以高分子為主要基質(zhì)材料制備響鈴狀多功能藥物載體的研究仍較為少見(jiàn)。高壓電場(chǎng)輔助法是一類(lèi)廣泛應(yīng)用于高分子微納米材料加工成型的制備方法,能夠通過(guò)單一步驟制備出具有特定表面形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的高分子微球或纖維。因此,本論文利用高壓電場(chǎng)輔助裝置,以三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)為基礎(chǔ)構(gòu)建了高分子響鈴狀多功能藥物載體,對(duì)高分子響鈴狀多功能藥物載體的成型方法及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了探究。本論文的主要內(nèi)容及創(chuàng)新點(diǎn)如下:1.三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)制備高分子復(fù)合微球及其影響因素探究與傳統(tǒng)的單針高壓靜電噴霧技術(shù)相比,三針同軸高壓靜電噴霧過(guò)程涉及三種高分子溶液,因此其調(diào)控過(guò)程較為復(fù)雜,每種高分子溶液的理化性質(zhì)、不同層溶液之間的相互作用以及實(shí)驗(yàn)過(guò)程參數(shù)等均可能對(duì)射流穩(wěn)定性和產(chǎn)物的形態(tài)結(jié)構(gòu)造成影響。目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)三針同軸高壓靜電噴霧過(guò)程所涉及的影響因素進(jìn)行詳細(xì)探究。本論文以聚己內(nèi)酯為內(nèi)層和外層材料,以二甲基硅油和常見(jiàn)高分子為中層材料,對(duì)三針同軸高壓靜電噴霧過(guò)程的主要影響因素進(jìn)行了探究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,高分子的種類(lèi)、分子量、溶液濃度、溶液流速、電壓、收集距離等因素均會(huì)對(duì)三針同軸高壓靜電噴霧過(guò)程中的射流穩(wěn)定性和產(chǎn)物形態(tài)結(jié)構(gòu)造成一定影響,可通過(guò)調(diào)控這些因素來(lái)獲得穩(wěn)定的噴霧狀態(tài)和目標(biāo)產(chǎn)物。2.三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)制備高分子響鈴狀多功能藥物載體及其功能評(píng)價(jià)同時(shí)具備多種藥物遞送和輔助診斷功能的微納米粒子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。本論文利用三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)制備了一種具備超聲成像和磁共振成像雙模態(tài)造影功能,并且能夠進(jìn)行多種藥物遞送的磁性高分子響鈴狀微球。該響鈴狀微球由均勻包覆磁性四氧化三鐵納米粒子的高分子外殼、硅油中間層以及高分子內(nèi)核組成,同時(shí)每層中都各包覆一種熒光染劑作為模型藥物以模擬多藥釋放過(guò)程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所制備的響鈴狀微球分散在液體介質(zhì)當(dāng)中可以增強(qiáng)超聲背散射信號(hào);分散在凝膠介質(zhì)中可以有效縮短磁共振T1和T2弛豫時(shí)間從而達(dá)到增強(qiáng)磁共振T1加權(quán)圖像和T2加權(quán)圖像對(duì)比度的效果;其包覆的三種模型藥物的釋放過(guò)程可以藉由變換外加交變磁場(chǎng)的功率和頻率進(jìn)行調(diào)控;與小鼠成纖維細(xì)胞(L929)的共同培養(yǎng)顯示其具有良好的生物相容性。綜上所述,利用三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)高分子響鈴狀多功能藥物載體的成功制備,且該載體有望作為多功能診斷治療制劑用于雙模態(tài)成像和磁場(chǎng)調(diào)控下的多藥控釋。3.三針同軸高壓靜電噴霧結(jié)合抗溶劑法制備多孔高分子響鈴狀多功能藥物載體及功能評(píng)價(jià)利用高分子的非溶劑作為收集液,能夠?qū)Ω邏红o電噴霧產(chǎn)物的表面形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效調(diào)控,以輔助實(shí)現(xiàn)具有相對(duì)復(fù)雜形態(tài)結(jié)構(gòu)的微納米粒子的制備。本論文利用三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)結(jié)合抗溶劑法,實(shí)現(xiàn)了多孔高分子響鈴狀藥物載體的制備。所制備的響鈴狀藥物載體的外殼和內(nèi)核的基質(zhì)材料均為聚己內(nèi)酯,二氧化鈦載銀納米粒子和靈芝多糖分別作為抗菌劑和抗氧化劑被包覆在其多孔外殼中,四氧化三鐵納米粒子作為光熱劑被包覆在其內(nèi)核中。實(shí)驗(yàn)對(duì)所制備的多孔高分子響鈴狀藥物載體的形態(tài)結(jié)構(gòu)和組成成分、光熱效果、藥物釋放特性、生物相容性、抗氧化效果、促進(jìn)細(xì)胞遷移效果以及抗菌效果等進(jìn)行了體外探究,對(duì)其在弱激光輔助下的燙傷修復(fù)效果利用小鼠燙傷模型進(jìn)行了在體評(píng)價(jià)。4.三針同軸高壓靜電噴霧結(jié)合模板法制備具有多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)的高分子細(xì)胞支架及功能評(píng)價(jià)具有多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)的細(xì)胞支架在組織工程領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用,其多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)的有效構(gòu)建對(duì)其功能的實(shí)現(xiàn)具有重要意義。本論文利用三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)結(jié)合模板法構(gòu)建了一種具有多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)的細(xì)胞支架,該支架制備時(shí)先利用三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)制備出三層實(shí)心微球并沉積得到微球沉積薄膜,再利用對(duì)應(yīng)溶劑去除其外層的致孔劑(乙基纖維素)和中層材料(二甲基硅油),從而獲得由磁性多孔響鈴狀微球?yàn)榛窘M成單元的具有多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)的細(xì)胞支架。構(gòu)成該細(xì)胞支架的多孔響鈴狀微球的外殼和內(nèi)核的基質(zhì)材料均為聚己內(nèi)酯,并分別包覆有靈芝多糖和磁性四氧化三鐵納米粒子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該支架具有多級(jí)孔洞結(jié)構(gòu)和較高的孔隙率,能夠控制藥物快速釋放,具有良好的生物相容性,能夠使小鼠成纖維細(xì)胞(L929)在其外表面和內(nèi)部粘附和增殖。此外,四氧化三鐵納米粒子的加入使該支架具有超順磁性,在磁共振T1和T2加權(quán)成像模式下均能夠顯示出其宏觀結(jié)構(gòu),證明該支架具有磁共振成像示蹤功能,可利用磁共振技術(shù)對(duì)其宏觀形態(tài)結(jié)構(gòu)和位置進(jìn)行非侵入式監(jiān)測(cè)。本論文對(duì)基于三針同軸高壓靜電噴霧技術(shù)的高分子響鈴狀多功能藥物載體的開(kāi)發(fā)及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了廣泛探究,對(duì)高分子微納米材料的加工成型及多功能藥物載體的開(kāi)發(fā)均具有一定的參考價(jià)值。
【圖文】：

進(jìn)而提升疾病的診療效果。其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要有：多模態(tài)成像造影、協(xié)同治療逡逑以及診斷治療。逡逑多功能藥物載體常見(jiàn)的功能結(jié)合方式主要有六類(lèi)，分別如圖１．３邋（ａ－ｆ）所示［２］：逡逑第一類(lèi)將能量轉(zhuǎn)換功能與藥物遞送功能相結(jié)合，利用這種結(jié)合方式可實(shí)驗(yàn)藥物釋放的遠(yuǎn)程逡逑觸發(fā)以及聯(lián)合治療（例如將化療和光動(dòng)力學(xué)治療相結(jié)合治療癌癥）。逡逑第二類(lèi)將診斷功能和治療功能相結(jié)合，利用這種結(jié)合方式可實(shí)現(xiàn)藥物遞送和在體實(shí)時(shí)成像，逡逑以對(duì)藥物在體分布以及治療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)。逡逑第三類(lèi)將靶向功能和成像功能相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)患病部位的精確診斷。逡逑第四類(lèi)將成像功能和非侵入式治療功能相結(jié)合，以在成像引導(dǎo)下進(jìn)行治療。逡逑第五類(lèi)將靶向功能和催化功能相結(jié)合，以在患病部位發(fā)揮催化作用。逡逑２逡逑

除了所負(fù)載的功能性物質(zhì)，藥物載體的形態(tài)結(jié)構(gòu)亦會(huì)對(duì)其功能產(chǎn)生影響。藥物載體可根據(jù)逡逑其外觀簡(jiǎn)單地劃分為球形藥物載體和非球形藥物載體，其中球形藥物載體更為常見(jiàn)。球形載體逡逑的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)類(lèi)型主要有六種，分別如圖１．４邋（ａ－ｆ）所示［６］：邋Ｕ）實(shí)心（ｓｏｌｉｄ）結(jié)構(gòu)，可以由－逡逑個(gè)或多個(gè)部分構(gòu)成，，但其內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有均一性；（ｂ）空心（ｈｏｌｌｏｗ）結(jié)構(gòu)，僅包含一個(gè)內(nèi)部具逡逑有空腔的外殼；（ｃ）雙相（Ｊａｎｕｓ）結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)具有不同物理或化學(xué)性質(zhì)的部分組成；（ｄ）逡逑核殼（ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ）結(jié)構(gòu)，由一個(gè)較小的實(shí)心粒子表面涂布一層致密的其他材料構(gòu)成；（ｅ）反向逡逑的凹凸不平球（ｒｅｖｅｒｓｅ－ｂｕｍｐｙ－ｂａｌｌ）結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)空心外殼和緊貼其內(nèi)壁分布的多個(gè)內(nèi)核；逡逑（ｆ）響鈴狀（ｙｏｌｋ－ｓｈｅｌｌ）結(jié)構(gòu)，由空心外殼和一個(gè)或多個(gè)內(nèi)核組成，并且外殼和內(nèi)核之間存逡逑在空腔。逡逑３逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943;TB383


本文編號(hào)：2605733