【摘要】：本文通過(guò)建立磺胺嘧啶(SD)和甲氧芐胺嘧啶(TMP)在擬穴青蟹體內(nèi)同時(shí)檢測(cè)的高效液相色譜方法,研究了單劑量口灌給藥條件下磺胺嘧啶和甲氧芐啶在青蟹血淋巴的藥動(dòng)學(xué)和組織中的分布代謝規(guī)律,并以低溶氧、高氨氮水環(huán)境脅迫青蟹,探究環(huán)境脅迫下藥動(dòng)學(xué)的變化,以期為藥物的科學(xué)合理使用提供數(shù)據(jù)支持。1.反相高效液相色譜法測(cè)定擬穴青蟹組織中的復(fù)方磺胺嘧啶殘留在比較不同檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相對(duì)磺胺嘧啶、甲氧芐啶色譜行為影響,比對(duì)多種提取劑對(duì)磺胺嘧啶、甲氧芐啶在青蟹各組織中回收率的影響,建立了測(cè)定青蟹血淋巴、肌肉和肝胰腺等組織中磺胺嘧啶、甲氧芐啶含量的反相高效液相色譜法,色譜條件為:乙腈和0.01 mol/L乙酸銨(乙酸調(diào)節(jié)p H為3.80)為流動(dòng)相;色譜柱Aglient Zorbax SB-C18(4.6×150 mm,5μm);柱溫35℃;紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)245nm;進(jìn)樣量10μL,流速1.0 mL/min。標(biāo)準(zhǔn)品磺胺嘧啶、甲氧芐啶在0.05~10μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)R2=0.995~0.999。采用乙腈提取青蟹血淋巴、肌肉、肝胰腺和鰓組織中磺胺嘧啶、甲氧芐啶,加標(biāo)回收率分別為82.26%~95.23%、81.52%~98.59%,日內(nèi)精密度分別為1.77%~2.53%、1.75%~4.09%,日間精密度分別為2.27%~3.30%、1.95%~4.82%。定量檢測(cè)限分別為0.05μg/mL、0.05μg/g。該方法操作簡(jiǎn)單,重現(xiàn)性好,藥峰無(wú)干擾,適用于青蟹生物樣品中磺胺嘧啶和甲氧芐啶含量的同時(shí)分析。2.復(fù)方磺胺嘧啶在擬穴青蟹體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及組織分布和消除規(guī)律研究水溫27±1℃,鹽度10條件下,單劑量(100 mg/L)口灌給藥復(fù)方磺胺嘧啶后,磺胺嘧啶和甲氧芐啶在擬穴青蟹體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué),以及在肌肉、肝胰腺和鰓組織中的分布、消除規(guī)律,以期為其科學(xué)安全使用提供數(shù)據(jù)支持。結(jié)果顯示,青蟹口灌復(fù)方磺胺嘧啶后,血淋巴中磺胺嘧啶和甲氧芐啶藥物濃度-時(shí)間關(guān)系曲線均符合一級(jí)吸收二室模型。SD和TMP在血淋巴的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為4 h、2 h,血藥峰濃度Cmax分別為49.56 mg/L、2.79 mg/L,藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別為1417.65 mg/L·h、82.76 mg/L·h;SD和TMP的在肌肉中Tmax分別為4 h、1h,藥物峰濃度分別為44.95 mg/kg、10.09 mg/kg,消除半衰期分別為25.09 h、35.08 h;SD、TMP在肝胰腺中達(dá)峰時(shí)間為4 h、2 h,達(dá)峰濃度分別為59.36mg/kg、74.82 mg/kg,消除半衰期分別為32.39 h、34.93 h;在鰓組織中Tm ax=4 h、2 h,達(dá)峰濃度Cmax分別為23.28 mg/kg、25.29 mg/kg,消除半衰期分別為32.39 h、34.93 h。藥物在肝胰腺達(dá)峰濃度最高,明顯高于其他組織,說(shuō)明其是藥物蓄積、代謝的主要場(chǎng)所,可能因?yàn)楦邼舛人幎拘院痛x能力飽和,肝胰腺中藥物消除慢,導(dǎo)致肝胰腺中藥物消除半衰期最長(zhǎng)。同時(shí)鰓組織中藥物濃度也比較高,而且消除速度較快,可能是其在藥物代謝中承擔(dān)部分作用。以0.1 mg/kg和0.05 mg/kg為青蟹體內(nèi)SD和TMP的最高殘留限量(MRL),95%置信區(qū)間,SD、TMP在擬穴青蟹肌肉中的理論休藥期分別為290.6 h和302.8 h,在胰腺中期分別為340.4 h和377.0 h。3.環(huán)境脅迫對(duì)藥動(dòng)學(xué)特征的影響通過(guò)模擬低溶氧(2.5±0.5 mg/L)、高濃度氨氮(25±2 mg/L)水體環(huán)境脅迫健康的擬穴青蟹,脅迫96 h后口灌復(fù)方磺胺嘧啶(100 mg/L,SD:TMP=5:1),研究藥物在不同組別青蟹血淋巴中的比較藥動(dòng)學(xué),結(jié)果顯示:SD、TMP在低溶氧組和氨氮組中藥物峰濃度分別為37.68 mg/L、2.26 mg/L和43.23 mg/L、2.56mg/L,達(dá)峰時(shí)間分別為8 h、4 h和4 h、4 h,時(shí)間曲線下面積2416.08 mg/L·h、95.90 mg/L·h和2029.36 mg/L·h、95.56 mg/L·h,平均駐留時(shí)間分別為54.60 h、44.80 h和45.17 h、45.13 h,消除半衰期分別為81.04 h、33.55 h和42.36 h和40.24 h。與對(duì)照組相比,低溶氧組青蟹對(duì)藥物的吸收和消除能力都有所降低,推斷青蟹為適應(yīng)低氧環(huán)境調(diào)整代謝水平,使藥物處置能力有所降低;高氨氮組可能處于應(yīng)激狀態(tài),給藥后短時(shí)間內(nèi)消除速率高于對(duì)照組使達(dá)峰時(shí)間提前,隨脅迫時(shí)間延長(zhǎng),后期藥物消除能力下降。
【圖文】：

水產(chǎn)品質(zhì)量安全和藥物的合理使用，是我國(guó)水產(chǎn)行業(yè)中亟待解胺類藥物概述胺類藥物的介紹類藥物(Sulfonamides)是以對(duì)氨基苯磺酰胺（磺胺）為基本結(jié)構(gòu)殖作用的化學(xué)合成藥物，磺胺藥是藥物化學(xué)史上的重大發(fā)現(xiàn)，，人 Gelmo 首先合成了對(duì)氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide），1 發(fā)現(xiàn)了鏈球菌和葡萄球菌不能感染使用過(guò)名為百浪多息（loride）紅色偶氮染料的鼠、兔；直到 1935 年 Foerster 公布百浪感染導(dǎo)致的敗血癥的臨床結(jié)果，磺胺藥得到了世界范圍的關(guān)注域目前臨床上使用的主要有：磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶（（SMZ）等[5-7]。 我國(guó)獸藥試行標(biāo)準(zhǔn)中允許在水產(chǎn)動(dòng)物中使用方磺胺二甲氧嘧啶粉（水產(chǎn)用）、磺胺間甲氧嘧啶鈉粉（水產(chǎn)VA唑粉（水產(chǎn)用）、復(fù)方磺胺嘧啶粉（水產(chǎn)用）[8]。

易溶于稀鹽酸酸和氫氧化鈉等溶液[9]。甲氧芐啶（Trimethoprim, TMP）是一種親脂弱堿性乙胺嘧啶類抑菌劑，其抗菌譜與磺胺藥接近，抗菌效果甚至更強(qiáng)，但單獨(dú)使用易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，故常作磺胺類藥物的增效劑使用，磺胺嘧啶與甲氧芐啶聯(lián)以質(zhì)量比 5：1配伍成為復(fù)方磺胺嘧啶粉，廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)動(dòng)物[10]。1.1.2 磺胺類藥物的抗菌機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系目前關(guān)于磺胺藥物抗菌機(jī)制公認(rèn)的是 Wood-fields 學(xué)說(shuō)：磺胺類藥物由于分子大小和電荷分布與對(duì)氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）極相似，可與PABA 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。二氫葉酸合成酶的催化 PABA 與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid ，PABG ）合成二氫葉酸（ dihydrofolic acid ， FAH2 ） 。 再 被 二 氫 葉 酸 還 原 酶 還 原 成 四 氫 葉 酸（tetrahydrofolic acid，F(xiàn)AH4），為細(xì)菌提供葉酸輔酶[11]�；前匪幬锱c PABA 競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌酶—二氫葉酸合成酶，導(dǎo)致微生物所需的四氫葉酸減少，影響細(xì)菌核酸、蛋白的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖�；前匪幙咕鷻C(jī)制見(jiàn)圖 1-2。
【學(xué)位授予單位】：上海海洋大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：S948

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本文編號(hào)：2706428