本文關(guān)鍵詞：糖胺聚糖在膿毒癥中內(nèi)皮糖萼保護(hù)作用的研究

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【摘要】：膿毒癥又稱全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS),是重癥監(jiān)護(hù)室位居第一的致死病癥。膿毒癥發(fā)病原因多為嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、器官移植或大手術(shù)之后帶來的細(xì)菌、真菌、支原體、病毒等病原微生物所引起的感染,進(jìn)而發(fā)展成為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、免疫失控和凝血功能障礙的復(fù)雜性綜合病癥。炎癥反應(yīng)、免疫失控和凝血功能障礙三者相互作用又可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS),最終導(dǎo)致患者死亡。膿毒癥發(fā)病有逐年上升趨勢(shì),全球每年大約新增一千九百萬例膿毒癥患者。膿毒癥的死亡率超過四分之一。膿毒癥發(fā)病率高且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其發(fā)病迅速,病程進(jìn)展快,目前無有效的治療手段,膿毒癥和膿毒性休克已成為重癥醫(yī)學(xué)面臨的首要難題。膿毒癥中內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的破壞是病理進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮糖萼的結(jié)構(gòu)被破壞之后,其功能缺失。首先,血管內(nèi)皮糖萼的屏障功能削弱或喪失,隱藏在其中的多種信號(hào)分子和酶也同時(shí)喪失；其次,血管內(nèi)皮糖萼對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用遭到破壞,糖萼的機(jī)械應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)功能被削弱。之后,一系列病理改變出現(xiàn),包括血管通透性增加,水腫的發(fā)生,內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附,凝血系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的失衡與血管緊張度降低等。肝素(Heparin,HP)和低分子肝素在膿毒癥的治療中已有多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),主要是發(fā)揮抗凝作用。鑒于糖胺聚糖是內(nèi)皮糖萼的主要成分,膿毒癥時(shí)外源糖胺聚糖對(duì)膿毒癥時(shí)損傷糖萼的保護(hù)作用尚無系統(tǒng)的研究。本課題擬考察肝素及其衍生物以及舒洛地特(Sulodexide, SLX)干預(yù)對(duì)膿毒癥時(shí)糖萼破壞因素以及糖萼破壞情況的影響,以及對(duì)心臟、小腸和腦部糖萼損傷的保護(hù)作用,以闡明糖胺聚糖類藥物在膿毒癥中的治療作用及其機(jī)制。主要研究?jī)?nèi)容包括：1.建立小鼠膿毒癥生存率模型,考察HP及其衍生物(包括SST0001, M402, ROH),乙酰肝素,SLX對(duì)小鼠膿毒癥28天生存率的影響。其中ROH, HP, SLX可顯著提高膿毒癥小鼠的生存率。選擇這三者開展后續(xù)研究。2.建立小鼠膿毒癥模型,用ELISA法檢測(cè)HP、ROH和SLX干預(yù)對(duì)膿毒癥小鼠血清HPA和MMP-9這兩個(gè)糖萼破壞因素、HS和Syndecan-1這兩種糖萼脫落標(biāo)志物的含量及時(shí)相變化的影響。2.1膿毒癥時(shí)小鼠血清HPA含量變化以及糖胺聚糖對(duì)此影響。在膿毒癥時(shí),小鼠HPA血清含量在造模后3-12h與對(duì)照組相比顯著下降(P0.05),且3h-12h時(shí)間段內(nèi)小鼠HPA血清含量持續(xù)下降(P0.05)。HP組在造模后3 h,9 h,12h顯著低于膿毒癥模型組(P0.05),造模后6h與膿毒癥模型組差異不顯著(P0.05)；ROH組在造模后3 h,6,h 12h點(diǎn)明顯低于膿毒癥模型組(P0.05),在造模后9h與膿毒癥模型組差異不顯著(P0.05)；SLX組在造模后3h,6h,9h,12h與膿毒癥模型組差異不顯著(P0.05)。這一反常結(jié)果經(jīng)多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)確認(rèn),原因有待闡明。膿毒癥時(shí)小鼠血清MMP-9的含量在3小時(shí)顯著上升(P0.05),6小時(shí)達(dá)峰值,繼而回落,在造模后9h和12h與對(duì)照組無顯著差異(P0.05)。在造模后3h,HP組和ROH組與模型組相比顯著下降(P 0.05), SLX組無顯著性差異(P0.05)；造模6h后,HP組、ROH組和SLX組與模型組相比顯著下降(P0.05)。這表明肝素、ROH和SLX可以顯著抑制膿毒癥中MMP-9的表達(dá)。2.3膿毒癥時(shí)小鼠血清HS含量變化以及糖胺聚糖對(duì)此影響。膿毒癥時(shí)小鼠血清HS含量在造模3h-12h的時(shí)間段內(nèi)與對(duì)照組相比顯著上升(P0.05),說明糖萼損傷已經(jīng)發(fā)生。HP、ROH和SLX組在造模后3h-12h時(shí)間段內(nèi)小鼠血清HS含量與模型組相比,顯著下降(P0.05),但仍舊高于正常組。HS是由HPA水解糖萼產(chǎn)生,雖然在造模后3-12小時(shí),膿毒癥小鼠血清HPA含量始終低于正常對(duì)照組,但從后續(xù)實(shí)驗(yàn)免疫組化的結(jié)果來看,膿毒癥小鼠在心臟、小腸、腦組織水平表達(dá)比正常對(duì)照組明顯上升,說明組織中的HPA可以起到破壞糖萼的作用,因此在血清中可以檢測(cè)到糖萼脫落標(biāo)志物HS的含量上升。2.4膿毒癥時(shí)小鼠血清Syndecan-1含量變化以及糖胺聚糖對(duì)此影響。膿毒癥時(shí)小鼠血清Syndecan-1含量在造模3h-12h的時(shí)間段內(nèi)與對(duì)照組相比顯著上升(P0.05),說明糖萼損傷已經(jīng)發(fā)生,膿毒癥小鼠血清Syndecan-1含量在造模后3-9h持續(xù)上升,9h達(dá)峰值,繼而下降,12h仍高于正常對(duì)照組,(P0.05)。HP組在3h、6h與模型組相比無顯著性差異(P0.05)；9h與模型組相比,顯著下降(P0.05),12h無顯著性差異(P0.05)。ROH組在3h明顯高于模型組(P0.05),6h與模型組相比無顯著性差異(P0.05),9h、12h與模型組相比無顯著性差異(P0.05)。SLX組在3h、6h明顯高于模型組(P0.05),在9h、12h與模型組相比無顯著性差異(P0.05)3.糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠心臟損傷的保護(hù)作用。HE染色結(jié)果顯示,膿毒癥模型小鼠室壁局部心外膜下心肌細(xì)胞壞死、鈣化,HP、SLX、ROH干預(yù)之后,炎癥狀況減輕。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠心臟主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞糖萼破壞明顯；HP、SLX、ROH干預(yù)之后,心臟主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞糖萼損傷有不同程度的減輕。三者對(duì)膿毒癥小鼠心臟保護(hù)作用的順序?yàn)椋篠LXHPROH。免疫組化結(jié)果表明,膿毒癥小鼠心臟組織中HPA, MMP-9的表達(dá)與對(duì)照組相比表達(dá)明顯增多,而HP、SLX、ROH對(duì)這兩種酶蛋白在心臟組織中的表達(dá)有抑制作用。4.糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠小腸損傷的保護(hù)作用。HE染色結(jié)果顯示,膿毒癥模型小鼠小腸大量腸絨毛脫落,粘膜固有層血管擴(kuò)張、充血,局部大范圍腸粘膜全層壞死,HP、SLX、ROH干預(yù)之后,上述炎癥狀況減輕。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼破壞明顯；HP、SLX、ROH干預(yù)之后,小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼損傷有不同程度的減輕。三者對(duì)膿毒癥小鼠小腸保護(hù)作用的順序?yàn)镾LXROHHP。免疫組化結(jié)果表明,膿毒癥小鼠小腸中HPA,MMP-9的表達(dá)與對(duì)照組相比表達(dá)明顯增多,而HP、SLX、ROH對(duì)兩種酶蛋白在小腸中的表達(dá)有抑制作用。5.糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠大腦損傷的保護(hù)作用。HE染色結(jié)果顯示,膿毒癥模型小鼠大腦皮層區(qū)域與對(duì)照組相比無明顯病理學(xué)改變,而海馬區(qū)神經(jīng)元腫脹,部分神經(jīng)元壞死。HP、SLX、ROH干預(yù)之后,海馬區(qū)炎癥狀況減輕。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠大腦皮層內(nèi)皮細(xì)胞糖萼破壞明顯；HP、SLX、ROH干預(yù)之后,大腦皮層內(nèi)皮細(xì)胞糖萼損傷有不同程度的減輕。三者對(duì)膿毒癥小鼠大腦海馬區(qū)的保護(hù)效果優(yōu)劣排序大致為：ROH ≈ SLXHP。免疫組化結(jié)果表明,膿毒癥小鼠大腦皮層和海馬區(qū)HPA, MMP-9的表達(dá)與對(duì)照組相比表達(dá)明顯增多,而HP、SLX、ROH對(duì)兩種酶蛋白在大腦組織中的表達(dá)有抑制作用。綜上所述,本研究可以得出如下結(jié)論：HP、SLX、ROH可以在膿毒癥時(shí)發(fā)揮糖萼保護(hù)作用,降低膿毒癥的死亡率。本課題的創(chuàng)新之處在于采用透射電鏡方法考察了膿毒癥小鼠心臟、小腸和大腦的內(nèi)皮糖萼微觀結(jié)構(gòu),透射電鏡觀察標(biāo)本固定時(shí)未對(duì)小鼠做主動(dòng)脈灌注,避免了糖萼在灌注過程中的脫落。本課題工作有待在以下幾個(gè)方面深入：膿毒癥小鼠的血清HPA含量與正常組相比驟然下降,這一反常結(jié)果經(jīng)過多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)都是如此,對(duì)此需要進(jìn)一步研究以闡明其原因。ROH在膿毒癥小鼠28天生存率中表現(xiàn)出色,尤其是在造模后第二天生存率高達(dá)70%。但在后續(xù)對(duì)心臟、小腸和大腦保護(hù)作用的研究中,雖然ROH對(duì)內(nèi)皮糖萼保護(hù)作用明顯,卻并沒有始終保持最佳表現(xiàn),這說明糖萼損傷雖是膿毒癥重要但非唯一的病理機(jī)制,ROH能夠顯著提高生存率的原因需要進(jìn)一步探討。由于大腦損傷對(duì)生存率的影響很大,且糖萼對(duì)血腦屏障有重要意義,應(yīng)針對(duì)糖胺聚糖改善膿毒癥血腦屏障損傷情況繼續(xù)深入研究。
【關(guān)鍵詞】：膿毒癥 糖萼 肝素 乙酰肝素酶 基質(zhì)金屬蛋白酶-9 舒洛地特
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R459.7
【目錄】：

• 摘要12-16
• Abstract16-21
• 符號(hào)說明21-22
• 第一章 前言22-31
• 1 膿毒癥22-23
• 2 糖萼23-24
• 3 膿毒癥與糖萼24-26
• 4 膿毒癥內(nèi)皮糖萼損傷機(jī)制26-28
• 4.1 內(nèi)皮糖萼與乙酰肝素酶26-27
• 4.2 內(nèi)皮糖萼與基質(zhì)金屬蛋白酶.927-28
• 5 糖胺聚糖對(duì)膿毒癥的治療概況以及研究進(jìn)展28-29
• 6 本課題的主要研究思路29-31
• 第二章 糖胺聚糖對(duì)小鼠膿毒癥28天生存率的影響31-35
• 1 材料31-32
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物31
• 1.2 試藥31-32
• 2 方法32-33
• 2.1 小鼠膿毒癥生存率實(shí)驗(yàn)32
• 2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理32-33
• 3 結(jié)果33
• 4 討論33-35
• 第三章 糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠血清HPA和MMP-9、HS和Syndecan-1的含量及其時(shí)相變化的影響35-46
• 1 材料35-37
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物35
• 1.2 試藥35-36
• 1.3 儀器36-37
• 2 方法37-39
• 2.1 膿毒癥小鼠模型的建立、干預(yù)及血樣采集37
• 2.2 血清HPA、MMP-9含量測(cè)定37-39
• 2.2.1 準(zhǔn)備試劑與血清稀釋37-38
• 2.2.2 檢測(cè)程序38
• 2.2.3 膿毒癥小鼠血清HPA、MMP-9含量計(jì)算38-39
• 2.3 膿毒癥小鼠血清HS、Syndecan-1含量測(cè)定39
• 2.3.1 準(zhǔn)備試劑與血清稀釋39
• 2.3.2 檢測(cè)程序39
• 2.3.3 膿毒癥小鼠血清HS、Syndecan-1含量計(jì)算39
• 2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理39
• 3 結(jié)果39-43
• 3.1 膿毒癥小鼠血清HPA、MMP-9含量40-42
• 3.2 膿毒癥小鼠血清HS、Syndecan-1含量42-43
• 4 討論43-46
• 第四章 糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠心臟損傷的保護(hù)作用研究46-55
• 1 材料46-47
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物46
• 1.2 試藥46-47
• 1.3 主要儀器47
• 2 方法47-50
• 2.1 膿毒癥小鼠模型的建立47-48
• 2.2 HE染色方法考察心臟損傷情況48-49
• 2.3 透射電鏡觀察心臟糖萼結(jié)構(gòu)49
• 2.4 免疫組織化學(xué)方法考察心臟HPA和MMP-9的表達(dá)49-50
• 3 結(jié)果50-53
• 3.1 HE染色考察心臟損傷情況50
• 3.2 透射電鏡觀察心臟內(nèi)皮糖萼損傷情況50-52
• 3.3 免疫組織化學(xué)方法考察心臟HPA和MMP-9的表達(dá)52-53
• 4 討論53-55
• 第五章 糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠小腸損傷的保護(hù)作用研究55-62
• 1 材料55-56
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物55
• 1.2 試藥55-56
• 1.3 主要儀器56
• 2 方法56-57
• 2.1 膿毒癥小鼠模型的建立56-57
• 2.1.1 膿毒癥小鼠模型的建立方法56
• 2.1.2 分組情況同第四章2.1.256
• 2.1.3 小腸標(biāo)本的采集56-57
• 2.2 HE染色方法57
• 2.3 透射電鏡觀察方法57
• 2.4 免疫組織化學(xué)方法考察小腸HPA和MMP-9的表達(dá)57
• 3 結(jié)果57-61
• 3.1 HE染色考察小腸損傷情況57-58
• 3.2 透射電鏡考察小腸內(nèi)皮糖萼損傷58-60
• 3.3 免疫組織化學(xué)方法考察小腸HPA和MMP-9的表達(dá)60-61
• 4 討論61-62
• 第六章 糖胺聚糖對(duì)膿毒癥小鼠大腦損傷的保護(hù)作用研究62-72
• 1 材料62-64
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物62
• 1.2 試藥62-63
• 1.3 主要儀器63-64
• 2 方法64-65
• 2.1 膿毒癥小鼠模型的建立64
• 2.1.1 膿毒癥小鼠模型的建立方法64
• 2.1.2 分組情況64
• 2.1.3 大腦標(biāo)本的采集64
• 2.2 HE染色方法考察大腦損傷情況64
• 2.3 透射電鏡觀察大腦內(nèi)皮糖萼損傷64-65
• 2.4 免疫組織化學(xué)方法考察大腦HPA和MMP-9的表達(dá)65
• 3 結(jié)果65-70
• 3.1 HE染色考察大腦損傷情況65-66
• 3.2 透射電鏡觀察大腦內(nèi)皮糖萼損傷情況66-68
• 3.3 免疫組織化學(xué)方法考察大腦MMP-9和HPA的表達(dá)68-70
• 3.3.1 MMP-968-69
• 3.3.2 HPA69-70
• 4 討論70-72
• 總結(jié)與展望72-75
• 參考文獻(xiàn)75-81
• 致謝81-82
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表82

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3 吳凡;烏司他丁及連續(xù)靜脈—靜脈血液濾過治療膿毒癥休克的臨床及細(xì)胞學(xué)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

4 李霜;膿毒癥的細(xì)胞生物治療新機(jī)制—間充質(zhì)干細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞炎癥復(fù)合體3的激活[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 周敏;HMGB1-PTEN信號(hào)對(duì)膿毒癥肺損傷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響及機(jī)制[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王華兵;CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)T細(xì)胞/Thl7細(xì)胞在膿毒癥大鼠中的作用[D];武漢大學(xué);2015年

7 曹守根;富含n-3多不飽和脂肪酸的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)膿毒癥免疫功能保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2011年

8 王曾庚;β-受體阻滯劑治療膿毒癥相關(guān)心功能不全的臨床與基礎(chǔ)研究[D];南昌大學(xué);2016年

9 黃煒;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠膿毒癥后心功能障礙的療效及機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2016年

10 劉志慧;帕瑞昔布鈉對(duì)膿毒癥腸屏障功能的保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 張振飛;乙酰膽堿及M型乙酰膽堿受體在膿毒癥大鼠心肌損傷中的作用研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 趙利;HO-1在膿毒癥大鼠肺組織中的表達(dá)及意義[D];石河子大學(xué);2015年

3 崔雷;低分子肝素對(duì)膿毒癥大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[D];石河子大學(xué);2015年

4 夏為;ICU膿毒癥患者臨床特征及死亡相關(guān)因素分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 張力;左西孟旦對(duì)嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克心肌抑制患者心功能的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 朱永蒙;胸腺五肽對(duì)膿毒癥大鼠腎損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

7 張雷;血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達(dá)與CASP膿毒癥大鼠腸系膜微循環(huán)的關(guān)系[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

8 彭超;氣體信號(hào)分子硫化氫在膿毒癥中神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)控機(jī)制[D];蘭州大學(xué);2016年

9 李丹丹;心肌脂肪酸結(jié)合蛋白在膿毒癥臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

10 程濤;下腔靜脈內(nèi)徑呼吸變異度在膿毒癥休克致急性腎損傷中的作用[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：934565