研究背景甲基苯丙胺（Methamphetamine,METH）又稱去氧麻黃堿,俗稱“冰毒”,屬于苯丙胺類興奮劑。因其生產(chǎn)加工相對(duì)簡(jiǎn)單、濫用成本低廉、并具有很強(qiáng)的中樞興奮性,目前已在全球迅速蔓延。METH濫用會(huì)帶來(lái)一系列治安、疾病及法律等問題,因此,其毒性損傷作用亦是當(dāng)前研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。METH的神經(jīng)毒性損傷作用尤為突出,我們前期的研究表明,METH可以通過氧化應(yīng)激作用誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。在此基礎(chǔ)上,我們新近發(fā)現(xiàn)METH還可以引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志蛋白升高,與此同時(shí),通過基因芯片表達(dá)譜獲得兩個(gè)差異表達(dá)上調(diào)的基因,即Nupr1和C/EBPβ,這兩個(gè)基因在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡與自噬等過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能,然而,它們的表達(dá)異常在METH誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用中是否有意義?如果有,又是通過怎么樣的分子機(jī)制發(fā)揮作用?值得我們深入研究。目的和意義本研究分別探討Nupr1及C/EBPβ在METH誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬中的分子機(jī)制,旨在為METH神經(jīng)毒性損傷機(jī)制研究及分子干預(yù)治療提供理論依據(jù)。方法通過構(gòu)建體外、體內(nèi)不同濃度METH染毒模型,運(yùn)用抑制劑,RNAi技術(shù)等特異性干擾手段干預(yù)目的基因N... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：141 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 前言
    1.1 苯丙胺類藥物簡(jiǎn)介及其流行歷史
    1.2 當(dāng)前國(guó)內(nèi)外苯丙胺類藥物的現(xiàn)狀
    1.3 METH的神經(jīng)毒性作用機(jī)制研究概況
    1.4 METH的神經(jīng)毒性損傷機(jī)制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互關(guān)系的思考及對(duì)本研究的啟示
    1.5 本研究的思路
    參考文獻(xiàn)
第二章 Nuprl在METH誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡與自噬中的作用
    第一節(jié) 在METH體外染毒模型中,Nupr1的表達(dá)情況及沉默Nupr1基因?qū)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的METH誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡與自噬的影響
        2.1.1 材料與方法
        2.1.2 結(jié)果
    第二節(jié) Nuprl在METH體內(nèi)染毒模型中的表達(dá)情況，及慢病毒沉默基因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的METH染毒大鼠紋狀體區(qū)域凋亡與自噬的影響
        2.2.1 材料與方法
        2.2.2 結(jié)果
        2.2.3 討論
        2.2.4 本章節(jié)小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 C/EBPP在METH誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡與自噬中的作用
    第一節(jié) 在METH體外染毒模型中,C/EBPβ、細(xì)胞凋亡與自噬Marker蛋白表達(dá)情況,沉默C/EBPβ基因?qū)?jīng)典線粒體凋亡信號(hào)通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的mTOR自噬通路的影響
        3.1.1 材料與方法
        3.1.2 結(jié)果
    第二節(jié) C/EBPβ在亞急性METH染毒大鼠紋狀體區(qū)域表達(dá)情況,慢病毒沉默C/EBPβ對(duì)亞急性METH染毒大鼠紋狀體區(qū)域凋亡與自噬通路相關(guān)Marker蛋白的影響
        3.2.1 材料與方法
        3.2.2 結(jié)果
        3.2.3 討論
        3.2.4 本章節(jié)小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
全文小結(jié)
英文縮略詞注釋
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表論文情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]苯丙胺類似物的結(jié)構(gòu)、藥理及毒理[J]. 王廷驊,王小紅,房雷,陳琳,張嬋溪,陳磊,翟海峰.  中國(guó)藥物依賴性雜志. 2016(04)
[2]我國(guó)藥物濫用監(jiān)測(cè)工作調(diào)研[J]. 叢敏超,鮑彥平,呂憲祥,劉志民.  中國(guó)藥物依賴性雜志. 2013(05)
[3]Functional roles and clinical values of insulin-like growth factor-binding protein-5 in different types of cancers[J]. Gke Güllü,Sevgi Karabulut,Mustafa Akkiprik.  癌癥. 2012(06)
[4]苯丙胺類興奮劑三次濫用高峰的歷史嬗變[J]. 張西.  中國(guó)人民公安大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2011(01)
[5]甲基苯丙胺的毒性及危害[J]. 胡早秀,于建云,李楨.  中國(guó)藥物濫用防治雜志. 2005(04)
[6]我國(guó)藥物濫用監(jiān)測(cè)概述[J]. 劉志民,呂憲祥.  中國(guó)藥物依賴性雜志. 2004(01)
[7]甲基苯丙胺的機(jī)體毒性研究[J]. 王雪,黃明生,李靜,孫學(xué)禮,康林,李素霞.  中國(guó)藥物濫用防治雜志. 2003(03)



本文編號(hào)：3423669