放療是惡性腫瘤的一種常規(guī)治療手段,可以引起乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生不同程度的自噬與凋亡,進(jìn)而對腫瘤的治療效果產(chǎn)生顯著的影響。凋亡作為一種I型程序性細(xì)胞死亡方式,能夠清除那些不利于機(jī)體的、存在潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞,是一個(gè)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主動(dòng)變化過程。自噬的結(jié)局不同于凋亡,既能引起適應(yīng)性反應(yīng)而存活,也能產(chǎn)生自噬性細(xì)胞死亡,取決于不同的細(xì)胞類型、刺激發(fā)生的強(qiáng)度和環(huán)境因素等多個(gè)方面。自噬與凋亡的關(guān)系,兩者或各自獨(dú)立、或存在交互作用與分子轉(zhuǎn)換,了解細(xì)胞死亡的機(jī)制對于臨床上腫瘤的放射治療具有重要價(jià)值。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）在蛋白質(zhì)的精氨酸甲基化中具有重要作用,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種信號分子通路的傳導(dǎo)以及參與維持多種腫瘤相關(guān)蛋白的調(diào)控,影響細(xì)胞的增殖、分化與凋亡等多種生命進(jìn)程。已有多項(xiàng)研究表明,PRMT5可在多種腫瘤中高表達(dá),并與腫瘤的形成和發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)。PRMT5有多個(gè)不同的選擇性剪切子,PRMT5S即為其中之一。前期研究發(fā)現(xiàn),電離輻射能誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)PRMT5S,并且它可以發(fā)揮輻射增敏作用。本研究著重討論P(yáng)RMT5S在電離輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡中的作用及其相關(guān)... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：64 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

PRMTs的種類及甲基化方式

第 1 章 文獻(xiàn)綜述單甲基化，而且還能夠引起精氨酸發(fā)生對稱性雙甲基化，從而抑制某些基因的表達(dá)。在酵母雙雜交的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)PRMT5 是一種能夠與 JAK2 互相結(jié)合的Janus 激酶結(jié)合蛋白，因此也被稱為JBP1 。經(jīng)序列分析結(jié)果顯示，PRMT5 蛋白共包含 637 個(gè)氨基酸殘基，并與 2 個(gè)酵母蛋白(分別為SKB1 和HSL7p)同源[41]。PRMT5 位于人類染色體 14q11.2 上，上游基因?yàn)镃14orf94 和jub，下游基因?yàn)镽BM23。由PRMT5 的功能結(jié)構(gòu)域（見圖 1.2)[38]可知，其C 末端是 SAM 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，若使其結(jié)構(gòu)域上的 GXGRGP 保守序列發(fā)生基因突變，即能夠使PRMT5 的催化活性明顯降低。PRMT5 的N末端是 TIM 結(jié)構(gòu)域，一方面能夠使PRMT5 與MEP50（甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體蛋白 50）發(fā)生特異性結(jié)合[42,43]；另一方面使其能夠與PRMT5的另一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，從而促進(jìn)PRMT5 四聚體的形成。

圖 1.3 PRMT5 調(diào)控的相關(guān)信號分子及通路[40]1.2.2 PRMT5 在腫瘤中的作用多項(xiàng)研究已證實(shí)，PRMT5 的異常表達(dá)及其亞細(xì)胞定位與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展均有密切的關(guān)系。PRMT5 發(fā)揮調(diào)控作用主要有以下幾種方式：①在細(xì)胞核內(nèi)與腫瘤抑制因子可形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，以抑制基因的表達(dá)；②與染色質(zhì)重塑復(fù)合物（SWI/SNF、 NuRD）發(fā)生相互作用可調(diào)節(jié)染色質(zhì)的構(gòu)象，進(jìn)而抑制基因的表達(dá)；③與DNA 甲基化發(fā)生相互作用，被 MBD2 募集可發(fā)揮協(xié)同抑制作用；④在細(xì)胞漿內(nèi)可形成甲基化小體（包含有Sm、PICIn和MEP50），發(fā)揮剪切調(diào)控作用；⑤除通過轉(zhuǎn)錄與剪切等調(diào)控方式外，還能通過甲基化 hnRNPA1 啟動(dòng) IRES 依賴性蛋白的翻譯。PRMT5 可通過組蛋白的甲基化修飾對腫瘤抑制因子與細(xì)胞周期調(diào)控因子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，常常會導(dǎo)致 ST7、Rb及NM23 等抑癌基因的沉默，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與惡性轉(zhuǎn)化[52,53]。PRMT5 能與多種特異性蛋白質(zhì)（如


本文編號：2933931