急性輻射小腸損傷(radiation-induced intestinal injury,RⅢ)常見于腹腔、盆腔惡性腫瘤放射治療患者,高達(dá)90%-95%的患者可發(fā)生不同程度的急性輻射小腸損傷,臨床上可出現(xiàn)頻繁嘔吐、腹瀉及便血等癥狀,重癥患者可出現(xiàn)膿毒血癥、貧血、消瘦等表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及放射治療的進(jìn)一步應(yīng)用。目前急性輻射小腸損傷的發(fā)病機(jī)制未完全明確,臨床上尚缺乏有效的治療手段。因此,需深入探討急性輻射小腸損傷的發(fā)病機(jī)制以尋找更有效的治療方法。目前研究認(rèn)為急性輻射小腸損傷的病理生理機(jī)制是腸道炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活。近年研究顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力,而前期實驗發(fā)現(xiàn),炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基可促進(jìn)急性輻射小腸損傷結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù),但其對急性輻射小腸損傷炎癥反應(yīng)的作用與機(jī)制目前尚未明確。本實驗將觀察炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基對急性輻射小腸損傷炎癥反應(yīng)的影響,并初步探討其作用機(jī)制。方法第一章炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌對急性輻射小腸損傷炎癥反應(yīng)的作用研究1.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分離、培養(yǎng)和鑒定。2.間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基的制備:分別制備輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基(MSC-CMIEC-6(IR)及正常狀態(tài)間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基(MSC-CMIEC-6(NOR))。3.隨機(jī)將SD大鼠分為正常對照組(n=10)、單純輻射損傷組(IR+DMEM-F12組)(n=20)、輻射損傷+正常狀態(tài)間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基治療組(IR+MSC-CMIEC-6(NOR)組(n=20)、輻射損傷+輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基治療組(IR+MSC-CMIEC-6(IR)組(n=20),使用尾靜脈聯(lián)合腹腔給藥。于輻射后第3天取材評價各組小腸組織病理學(xué)變化;同時分別取小腸組織及血清檢測各炎癥因子水平(n=10/group)。Kaplan-Meier方法對輻射后各組大鼠進(jìn)行生存分析(n=10/group)。第二章炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基調(diào)節(jié)急性輻射小腸損傷炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制研究1.檢測MSC-CMIEC-6(IR)和MSC-CMIEC-6(NOR)上清液中腫瘤壞死因子激活基因6蛋白、白細(xì)胞介素10、轉(zhuǎn)化生長因子β1和吲噪胺2,3-雙加氧酶的水平。2.輻射后第3天取各組小腸腸系膜淋巴結(jié)組織用流式細(xì)胞儀檢測CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量百分比(n=10/group)。結(jié)果1.輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基可顯著改善大鼠急性輻射小腸損傷后小腸上皮絨毛及隱窩結(jié)構(gòu),大鼠的生存時間顯著延長(P0.05)。2.輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基能顯著降低大鼠急'性輻射小腸損傷后小腸組織中前炎癥因子白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平,同時顯著升高抗炎因子白細(xì)胞介素10 水平(P0.05);同樣,可顯著降低急性輻射小腸大鼠損傷血清中前炎因子Activin A、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平,同時顯著升高抗炎因子白細(xì)胞介素10 水平(P0.05)。3.與正常狀態(tài)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基相比,輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基中的腫瘤壞死因子激活基因6蛋白、白細(xì)胞介素10、轉(zhuǎn)化生長因子β1和吲哚胺2,3-雙加氧酶的水平明顯升高(P0.05)。4.輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基能顯著增加輻射后第3天大鼠小腸腸系膜淋巴結(jié)中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量百分比(P0.05)。結(jié)論1.輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基能顯著抑制大鼠急性輻射小腸損傷后在全身水平及小腸黏膜的炎癥反應(yīng),參與炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié),促進(jìn)小腸黏膜損傷的修復(fù),延長大鼠的生存時間。2.輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基調(diào)節(jié)大鼠急性輻射小腸損傷炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制可能包括:(1)輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌抗炎因子直接參與炎癥反應(yīng)過程,調(diào)節(jié)前炎因子/抗炎因子的平衡;(2)輻射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌免疫調(diào)節(jié)因子促進(jìn)小腸腸系膜淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞向CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,上調(diào)CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞的比例,抑制急性輻射小腸損傷的炎癥反應(yīng)。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R730.55
【部分圖文】：

輻射后第５－７天之后為恢復(fù)期，隱窩的大小及絨毛的長度逐漸恢復(fù)，??７天后可維持穩(wěn)態(tài)狀態(tài)（圖１）。Ｌｉｎａｒｄ等＂研宄也發(fā)現(xiàn)大鼠照射后的２４？７２ｈ其體內(nèi)的白細(xì)胞??介素１Ｐ、白細(xì)胞介素６及白細(xì)胞介素８水平達(dá)到峰值，提示腸道炎癥反應(yīng)的高峰期為輻射后的??第１？３天。??０?Ｐｏｓｔ－Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ??Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ?１?２?３?４?７?ｄ??ｉｉｉｉｉｉ??圖１麵射后小腸上皮組ＩＲ親學(xué)改變（ＨＥ染色）＊??＊Ｃｈａｎｇ－Ｋｙｕｎｇ?Ｋｉｍ?＆?Ｖｉｎｃｅｎｔ?Ｗ．?Ｙａｎｇ?＆?Ａｇｎｉｅｓｚｋａ?Ｂ．?Ｂｉａｌｋｏｗｓｋａ．?Ｔｈｅ?Ｒｏｌｅ?ｏｆ?Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ?Ｓｔｅｍ?Ｃｅｌｌｓ?ｉｎ?Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ?Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ??Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ?Ｒａｄｉａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ?Ｇｕｔ?Ｉｎｊｕｒｙ．?Ｃｕｒｒ?Ｓｔｅｍ?Ｃｅｌｌ?Ｒｅｐ?（２０１７）?３：３２０－３３２．??１．２急性福射小腸損傷的治療研究??目前臨床上對急性福射小腸損傷仍缺乏有效的治療手段。臨床上對急性輻射小腸損傷的??治療措施主要以對癥治療及夕卜利手術(shù)治療為主，同時輔以營養(yǎng)支持治療，部分病人的癥狀可??得到緩解，但這些措施并不能有效治療輻射引起的腸道黏膜損傷，仍有相當(dāng)部分病人出現(xiàn)嚴(yán)??重并發(fā)癥。近年來諸多研究應(yīng)用細(xì)胞因子如干細(xì)胞因子（ｓｔｅｍ?ｃｅｌｌ?ｆａｃｔｏｒ，?ＳＣＦ）、細(xì)胞基質(zhì)??衍生因子－１?（?ｓｔｒｏｍａｌ?ｃｅｌｌ?ｄｅｒｉｖｅｄ?ｆａｃｔｏｒ，ＳＤＦ－丨）、粒細(xì)胞集落刺激因子??（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ?ｆａｃｔｏｒ

??？?ＭＳＣ－ＣＭｉｅｃ＇６（Ｎ０Ｒ）??料?＊＊?？?ＭＳＣ－ＣＭｉｅｃ＾＇Ｒ）??３００－１?｜?｜?４００－１?｜?Ｉ??ｉ２０?ｉ：??＂Ｌｉ?ｌＬ１??？?＊?拿？??６００－ｊ?ｌ?ｌ?１５０－ｉ?｜?｜??ｔ?４００Ｊ?■?３?ｉ〇〇－?Ｉ??〖ｊｉｌ?ｆ：Ｌｉ??圖６?叫與ＭＳＣ－ＣＭＩＫ（聲０Ｒ）多種旁分泌因子含量的比較??注：與正常狀態(tài)間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基治療組相比，福射炎癥預(yù)激活骨髓間充質(zhì)十側(cè)泡條件培養(yǎng)基??中的腫瘤壞死因子激活基因６蛋白、白細(xì)胞介素１０、轉(zhuǎn)化生長因子Ｐ１和的吲噪胺２，?３－雙加氧酶水平??顯著升高。＊＊：尸＜０．０５〇??Ｆｉｇｕｒｅ?６?Ｔｈｅ?ｌｅｖｅｌｓ?ｏｆ?ｖａｒｉｏｕｓ?ｐａｒａｃｒｉｎｅ?ｆａｃｔｏｒｓ?ｉｎ?ｔｈｅ?ＭＳＣ－ＣＭ，ＥＣ＇６（Ｎ（＾Ｒ，?ｇｒｏｕｐ?ａｎｄ?ＭＳＣ－ＣＭｉｈｃ?＿６（ＮＣ）Ｒ）?ｇｒｏｕｐ．??Ｃｏｍｐａｒｅｄ?ｗｉｔｈ?ｔｈｅ?ＭＳＣ－ＣＭ，Ｋ＂６（ＮＯＲ）?ｇｒｏｕｐ，?ｔｈｅ?ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ?ｏｆ?ｔｕｍｏｒ?ｎｅｃｒｏｓｉｓ?ｆａｃｔｏｒ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ?ｇｅｎｅ?６??ｐｒｏｔｅｉｎ，?Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１０，?ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ?ｇｒｏｗｔｈ?ｆａｃｔｏｒ?Ｐ?１?ａｎｄ?ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ?２，?３－ｄｉｏｘｙｇｐｎａｓｅ?（ＩＤＯ）?ｉｎ??ｗｅｒｅ?ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ?ｉｎｃｒｅａｓｅｄ?ｉｎ?ｔｈｅ?ＭＳＣ－ＣＭ
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本文編號：2848446