【摘要】：目的:通過(guò)檢測(cè)血清和尿液中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白(s NGAL/u NGAL)、胱抑素C(Cys C)和血清肌酐(s Cr)在單純肝硬化患者、肝硬化繼發(fā)急性腎功能損傷(AKI)患者及健康受試者中的水平,分析s NGAL/u NGAL、Cys C和s Cr及其估算腎小球?yàn)V過(guò)率(e GFR:Cys C-e GFR/c-a GFR)彼此之間的相關(guān)性,評(píng)估上述6個(gè)指標(biāo)對(duì)肝硬化患者發(fā)生AKI的診斷性能。方法:2015年1月至2016年9月間,來(lái)綿陽(yáng)市中心醫(yī)院就診和體檢的受試者573例,其中286例為單純肝硬化患者(SLC組)、181例為肝硬化繼發(fā)急性腎功能損傷(AKI)患者(LC-AKI組)和106例為健康體檢者(HC組)。抽取清晨空腹靜脈采血約5ml,隨后收集中段尿液約10ml。用肌氨酸氧化酶法檢測(cè)血清肌酐水平,用透射比濁法檢測(cè)s NGAL、u NGAL和Cys C/Cys C-e GFR水平。NGAL和Cys C/Cys C-e GFR結(jié)果與傳統(tǒng)指標(biāo)s Cr/c-a GFR作統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比和相關(guān)性分析,采用二元Logistic回歸模型和受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC)評(píng)價(jià)各檢測(cè)指標(biāo)在單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)時(shí)對(duì)肝硬化患者發(fā)生AKI的診斷性能。結(jié)果:(Ⅰ)經(jīng)多個(gè)獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn),結(jié)果顯示三組間各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=271.035~326.275,均P0.001);多重比較結(jié)果顯示:LC-AKI組s NGAL(z=16.115和14.143,均P0.001)、u NGAL(z=16.308和14.589,均P0.001)、s Cr(z=14.875和14.246,均P0.001)和Cys C(z=14.522和13.728,均P0.001)水平顯著高于SLC組和HC組,而c-a GFR(z=-14.525和-14.648,均P0.001)和Cys C-e GFR(z=-14.522和-13.728,均P0.001)顯著低于SLC組和HC組。(Ⅱ)經(jīng)有序樣本Jonckheere-Terpstra非參數(shù)檢驗(yàn),結(jié)果顯示:在LC-AKI組,隨著S1、S2、S3分期遞增,患者s NGAL(z=4.741,P0.001)、u NGAL(z=5.695,P0.001)、s Cr(z=12.963,P0.001)和Cys C(z=11.245,P0.001)水平逐漸升高,而c-a GFR(z=-12.712,P0.001)和Cys C-e GFR(z=-11.241,P0.001)水平逐漸降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(Ⅲ)Spearman相關(guān)分析顯示,觀(guān)察指標(biāo)s NGAL、u NGAL和Cys C水平與傳統(tǒng)指標(biāo)s Cr(r=0.659、0.669和0.713,均P0.001)呈正相關(guān),Cys C-e GFR則反之,與s Cr(r=-0.713,P0.001)呈負(fù)相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;觀(guān)察指標(biāo)s NGAL、u NGAL和Cys C水平與c-a GFR(r=-0.647、-0.667和-0.727,均P0.001)呈負(fù)相關(guān),Cys C-e GFR則反之,與c-a GFR(r=0.727,P0.001)呈正相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(Ⅳ)ROC曲線(xiàn)分析顯示,單獨(dú)在診斷肝硬化發(fā)生AKI時(shí),所觀(guān)察指標(biāo)s NGAL、u NGAL、s Cr、Cys C、c-a GFR和Cys C-e GFR的曲線(xiàn)下面積(AUC)及其95%的置信區(qū)間(CI)依次為0.958(0.938~0.973)、0.966(0.947~0.979)、0.934(0.910~0.953)、0.922(0.897~0.943)、0.931(0.907~0.950)和0.922(0.897~0.943);其敏感度(Se)依次為93.9%、97.2%、91.7%、87.8%、87.8%、87.8%;其特異度(Sp)依次為91.6%、92.1%、79.8%、93.1%、82.7%和93.1%。以約登指數(shù)(YI)最大時(shí)所對(duì)應(yīng)的樣本濃度作為各觀(guān)察指標(biāo)的判斷線(xiàn),分別為109μg/L、41μg/g Cr、76.8μmol/L、1.29mg/L、96.1ml/min/1.73m2和61.1 ml/min/1.73m2,此時(shí)u NGAL的診斷性能最大為0.893,其次s NGAL為0.855。其中u NGAL的AUC(0.966)最大,均顯著高于s Cr(z=3.526,P0.001)、Cys C(z=2.746,P=0.006)、c-a GFR(z=3.407,P0.001)和Cys C-e GFR(z=2.746,P=0.006),但與s NGAL(z=1.116,P=0.244)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;s NGAL的AUC(0.958)次之,均顯著高于s Cr(z=2.277,P=0.023)、Cys C(z=2.140,P=0.032)、c-a GFR(z=2.329,P=0.020)和Cys C-e GFR(z=2.140,P=0.032)。(Ⅴ)二元Logistic回歸分析表明,Cys C和c-a GFR因回歸系數(shù)顯著性檢驗(yàn)P0.10被排除,而s NGAL(B=0.0073,Waldχ2=18.105,P0.001)、u NGAL(B=0.0201,Waldχ2=14.694,P0.001)、s Cr(B=0.0202,Waldχ2=4.404,P=0.036)和Cys C-e GFR(B=0.0340,Waldχ2=9.853,P=0.002)與LC-AKI患者關(guān)系密切,成為入選指標(biāo),建立的Logistic回歸方程為:1LogitsGFRCys CCr Pus NGALNGALe-×+×+-×-×=-6570.20073.00201.00360.00165.0(Nagelkerke R2=0.803,P0.001)PCs Cr2Logit-×+-×-×=-eu NGALGFRCys4107.20340.00381.00202.0(Nagelkerke R2=0.782,P0.001)PCs Cr3Logit-×+-×-×=-es NGALGFRCys9771.10113.00431.00217.0(Nagelkerke R2=0.787,P0.001)Logit-P1、Logit-P2和Logit-P3的AUC及其95%CI分別為0.976(0.960~0.987)、0.973(0.956~0.985)和0.973(0.956~0.985),經(jīng)Delong非參數(shù)檢驗(yàn),相互之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Logit-P1 vs.Logit-P2 vs.Logit-P3:z=0.003~1.862,P=0.063~0.997),其診斷靈敏度分別為100.0%、99.4%和97.8%,診斷特異度分別為93.1%、93.1%和93.4%,診斷正確率分別為92.2%、92.8%和92.0%。(Ⅵ)采用ROC曲線(xiàn)分析任意兩者聯(lián)合檢測(cè)(即s NGAL+u NGAL、s NGAL+s Cr、s NGAL+Cys C-e GFR、u NGAL+s Cr、u NGAL+Cys C-e GFR和s Cr+Cys C-e GFR,共計(jì)6種聯(lián)合檢測(cè))、任意三者聯(lián)合檢測(cè)(即s NGAL+u NGAL+s Cr、s NGAL+u NGAL+Cys C-e GFR、s NGAL+s Cr+Cys C-e GFR、u NGAL+s Cr+Cys C-e GFR,共計(jì)4種聯(lián)合檢測(cè))以及3個(gè)Logistic回歸方程診斷LC-AKI的性能,結(jié)果顯示:(1)3個(gè)Logistic回歸方程,即Logit-P1、Logit-P2和Logit-P3的AUC分別為0.976、0.973和0.973,相互之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.003~1.862,P=0.063~0.997),其靈敏度分別為100.0%、99.4%和97.8%,特異度分別為93.1%、93.1%和93.4%;(2)任一Logistic回歸方程的診斷性能(AUC=0.973~0.976)均明顯優(yōu)于任意兩者聯(lián)合檢測(cè)(AUC=0.949~0.956)和任意三者聯(lián)合檢測(cè)(AUC=0.938~0.956)的診斷性能(z=2.574~4.558,均P0.05);(3)任意兩者或三者聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.000~1.954,均P0.05)。(Ⅶ)肝硬化患者AKI分期與其Child-Pugh分級(jí)不同,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=56.433,P0.001),但二者關(guān)系密切(γ=0.481,P0.001);在肝硬化不同Child-Pugh分級(jí)的患者中,s Cr、Cys C-e GFR、s NGAL和u NGAL異常率對(duì)LC-AKI的風(fēng)險(xiǎn)程度所示:u NGAL異常在所有Child-A和Child-B肝硬化患者中,具有最高的LC-AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值(OR=337.659、540.500和332.500,均P0.001),而s NGAL則在Child-C肝硬化患者中,具有最高的LC-AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值(OR=179.182,P0.001)。結(jié)論:(Ⅰ)s NGAL、u NGAL和Cys C在HC組、SLC組和LC-AKI組中的檢測(cè)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在LC-AKI組中水平升高尤為突出,對(duì)肝硬化患者發(fā)生AKI早期診斷均有較高的敏感度和特異性,診斷性能好。(Ⅱ)s NGAL、u NGAL和Cys C水平與肝硬化患者發(fā)生AKI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。(Ⅲ)s NGAL、u NGAL和Cys C對(duì)診斷肝硬化患者發(fā)生AKI有協(xié)同性,與s Cr水平呈正相關(guān),與c-a GFR水平呈負(fù)相關(guān)。(Ⅳ)對(duì)肝硬化患者發(fā)生AKI的早期診斷,使用單指標(biāo)檢測(cè)時(shí),NGAL可能是優(yōu)于Cys C和s Cr,且s NGAL和u NGAL具有一致的診斷性能。(Ⅴ)優(yōu)先選擇u NGAL、s Cr和Cys C-e GFR三者聯(lián)合檢測(cè),其可提高診斷符合率,具有極其重要的臨床意義。(Ⅵ)對(duì)于處于Child A和Child B級(jí)的肝硬化患者,可優(yōu)先選擇u NGAL作為預(yù)測(cè)其發(fā)生AKI的指標(biāo),而處于Child C級(jí)的肝硬化患者,可優(yōu)先選擇s NGAL作為預(yù)測(cè)其發(fā)生AKI的指標(biāo)。
【圖文】：

21圖 1 本研究所采取之技術(shù)路線(xiàn)（注：HC 組指健康對(duì)照組；SLC 組指單純肝硬化患者組；LC-AKI 組指肝硬化繼發(fā)急性腎損傷患者組；sCr 指血清肌酐；sNGAL 指血清中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白；CysC 指血清胱抑素 C；uNGAL 指尿液中性粒細(xì)胞載脂蛋白；uCr 指尿液肌酐；c-aGFR 指依據(jù)中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD方程估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；CysC-eGFR指根據(jù)另一課題組的Cys方程估算的腎小球?yàn)V過(guò)率。）Figure 1 Technology roadmap of this study(Notes：HC group is healthy control subjects；SLC group is simple liver cirrhosis patients；LC-AKI group is the patients with secondary acute renal injury in liver cirrhosis；sCr serum creatinine；sNGAL is the serum neutrophil-related apolipoprotein；CysC is serumcystatin C；uNGAL is the urine neutrophils-related apolipoprotein；uCr is urine creatininec-aGFR is used to estimate glomerular filtration rate based on China's simplified modifieMDRD equation；CysC-eGFR is used to estimate glomerular filtration rate according to thCysC equation of another research group.)

結(jié) 果1 一般資料1.1 受試者基本信息經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差檢驗(yàn)顯示，LC-AKI 組、SLC 組和HC 組年齡分布均勻，，呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布(見(jiàn)圖 2-A)。三組年齡經(jīng)單因素 AVONA 檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=62.854，P<0.001)，進(jìn)一步采用LSD-t 檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，顯示任意兩組間年齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LSD-t=5.399 ~ 10.856，均P<0.001)。三組性別經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.953，P=0.377)。
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R692;R575.2;R446.1

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本文編號(hào)：2608210