本文關(guān)鍵詞：Ⅰ.一垂體柄阻斷綜合征家系基因篩查及文獻(xiàn)綜述 Ⅱ.一成骨不全家系基因篩查及文獻(xiàn)綜述，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome, PSIS)首次被報道是在1987年,被Fujisawa等稱為‘'transection of pituitary stalk",意為“垂體柄橫斷”。該綜合征是由于垂體柄變細(xì)、中斷等原因引起下丘腦分泌的激素不能正常地運送至垂體后葉,且不能順利通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉,導(dǎo)致患者常表現(xiàn)為生長激素等垂體激素缺乏引起的身材矮小、發(fā)育遲緩等表現(xiàn)的綜合征性疾病。關(guān)于PSIS的致病原因主要有兩種觀點。其中一種觀點認(rèn)為其致病原因是圍產(chǎn)期損傷。這是因為在PSIS病人中存在高比例的臀位產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息史等相關(guān)圍產(chǎn)期損傷的病史,從而引起人們對圍產(chǎn)期損傷導(dǎo)致該病產(chǎn)生的猜想。另一種觀點認(rèn)為,遺傳因素可以導(dǎo)致該病產(chǎn)生。但其遺傳方式并不完全一致。目前臨床上主要應(yīng)用激素檢測及核磁共振成像(]magnetic resonance imaging, MRI)結(jié)果作為PSIS的主要診斷依據(jù)。PSIS患者的MRI成像常常表現(xiàn)為典型三聯(lián)征：①垂體柄變細(xì)、中斷或缺失②垂體后葉異位或缺如③垂體前葉發(fā)育不良或不發(fā)育。目前PSIS的治療,基本都是采用激素替代治療,部分患者除需補充生長激素(growth hormone, GH)外,視情況而定補充性激素等其他激素,需要根據(jù)患者個體情況進(jìn)行計算或選擇。研究目的：本研究主要調(diào)查一個中國垂體柄阻斷綜合征家系的臨床及遺傳學(xué)特點,并復(fù)習(xí)分析垂體柄阻斷綜合征在病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面的研究進(jìn)展。研究方法：提取一個垂體柄阻斷綜合征非近親結(jié)婚二代家系全血DNA,對OTX2基因、LHX4基因、HESX1基因、SOX3基因這4處基因編碼序列進(jìn)行測序,進(jìn)行突變篩查。并基于既往相關(guān)文獻(xiàn),對其病因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等進(jìn)行綜合分析。研究結(jié)果：本研究中先證者臨床特點為：第一胎足月順產(chǎn),無窒息史,學(xué)習(xí)成績中下游,生長發(fā)育較同齡同性別同地區(qū)兒童遲緩。X線示骨齡小于實際年齡。MRI示腺垂體體積較小,垂體后葉移位,垂體柄纖細(xì)。LHX4基因測序結(jié)果顯示患者存在一雜合同義突變,以及一處純合錯義突變,為c.983AG, p.N328S,查閱相關(guān)文獻(xiàn)報道顯示以上雜合同義突變和相應(yīng)位點對應(yīng)純合錯義突變在PSIS患者及正常人當(dāng)中出現(xiàn)的概率一致,由此推測該位點突變并無功能性改變意義。在臨床隨訪時間內(nèi),該先證者經(jīng)過激素替代治療取得良好療效。研究結(jié)論：研究并未在該家系的LHX4、HESX1、SOX3、OTX2四個基因編碼區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)有意義的突變。但患者母親孕產(chǎn)史并無特殊,說明除以上原因外,還有其他因素可以導(dǎo)致該疾病,可能存在其他基因的變異,也有可能是外界因素導(dǎo)致。本研究就該疾病的病因分析提供了一部分參考,同時也可讓臨床醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識加以完善。而PSIS的病因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療與預(yù)后等方面仍待進(jìn)一步研究探索。研究背景：成骨不全(Osteogenesis imperfecta,OI)又稱脆骨病,是一種少見的具有遺傳性的先天性骨骼疾病,發(fā)病率在1/10,000-1/20,000之間。其特征性臨床表現(xiàn)為骨骼脆性增加所導(dǎo)致的頻繁骨折,隨之可以引起骨骼畸形、關(guān)節(jié)松弛和脊柱側(cè)彎等臨床表現(xiàn)。除骨關(guān)節(jié)的異常,OI患者還可伴有聽力下降、牙齒發(fā)育不全、異色鞏膜、高尿鈣等其他組織器官的異常。該病為遺傳性疾病,90%以上的OI患者為合成Ⅰ型膠原蛋白的基因(COL1A1和COL1A2)的突變所引起。除此之外,還有很多基因可以導(dǎo)致該疾病,它們可以通過影響Ⅰ型膠原蛋白的合成、折疊和修飾等過程來產(chǎn)生作用。目前該病并無有效治療手段,在預(yù)防骨折的基礎(chǔ)上,可采用的治療方法有藥物治療及手術(shù)治療。但兩者通常難以獲得令人滿意的治療效果。可采用的藥物有二磷酸鹽、生長激素等,但藥物治療的改善作用并不明顯,甚至可以增加骨折風(fēng)險。而手術(shù)治療也存在植入物移位風(fēng)險以及骨骼破壞加重的可能。不同類型的0I,嚴(yán)重程度有很大區(qū)別,輕者可以不影響正常日常生活,重者具有致死性,其預(yù)后并不理想。因此發(fā)現(xiàn)有效的治療方法,提升0I患者的生活水平是目前亟待解決的一大問題。研究目的：本研究主要調(diào)查一個中國成骨不全家系的臨床及遺傳學(xué)特點,并復(fù)習(xí)分析成骨不全在病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面的研究進(jìn)展。研究方法：提取一個成骨不全非近親結(jié)婚三代家系全血DNA,對COL1A1、COL1A2、CRTAP、PPIB、IFITM5、SERPINH共6處基因編碼序列進(jìn)行測序,進(jìn)行突變篩查。并基于既往相關(guān)文獻(xiàn),對其病因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等進(jìn)行綜合分析。研究結(jié)果：先證者為足月生產(chǎn),臀位產(chǎn),有新生兒窒息史。自5個月起頻發(fā)骨折。先證者身材矮小,身高130cm,體重45k,面部呈倒三角形,雙眼鞏膜呈藍(lán)色,左腿較右腿短。先證者女兒胎兒期超聲提示胎兒四肢長骨發(fā)育落后并雙側(cè)股骨彎曲,可疑軟骨發(fā)育不全。其女兒為足月剖宮產(chǎn),無新生兒窒息史,出生身長42cm,體重2330g,顱骨受壓后易凹陷,面部呈倒三角形,雙眼鞏膜呈藍(lán)色�；驕y序結(jié)果顯示在先證者及其女兒的COL1A2基因上發(fā)現(xiàn)一雜合錯義突變,c.1009GT, Gly337Cys,該突變導(dǎo)致COL1A2基因中的甘氨酸被半胱氨酸替換,引起Ⅰ型膠原三級螺旋結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定,進(jìn)而引發(fā)一系列病癥。研究結(jié)論：研究結(jié)果顯示,該成骨不全家系中先證者疾病的產(chǎn)生為COL1A2基因突變所導(dǎo)致。先證者的堿基替代很可能來自自身的基因突變。而其女兒遺傳了該突變并表現(xiàn)相應(yīng)癥狀,該基因的突變是導(dǎo)致二者產(chǎn)生成骨不全的主要病因。
【關(guān)鍵詞】：垂體柄阻斷綜合征 生長發(fā)育遲緩 基因突變 成骨不全 膠原蛋白 基因突變
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R584;R440
【目錄】：

• 中文摘要16-8
• Abstract18-10
• 符號說明110-12
• 中文摘要212-14
• Abstract214-17
• 符號說明217-19
• Ⅰ. 一垂體柄阻斷綜合征家系基因篩查及文獻(xiàn)綜述19-61
• 前言19-21
• 實驗對象和方法21-27
• 結(jié)果27-31
• 討論31-39
• 總結(jié)39-41
• 附圖表41-53
• 參考文獻(xiàn)53-61
• Ⅱ. 一成骨不全家系基因篩查及文獻(xiàn)綜述61-89
• 前言61-63
• 實驗對象和方法63-69
• 結(jié)果69-71
• 討論71-77
• 總結(jié)77-79
• 附圖表79-85
• 參考文獻(xiàn)85-89
• 致謝89-91
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表91

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1 本報記者 鄭穎t，

本文編號：252019