本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)肽S及受體系統(tǒng)抗焦慮樣行為與睡眠的作用和機(jī)制　出處：《蘭州大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：睡眠障礙是多數(shù)焦慮癥患者的主訴,失眠為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。正常個(gè)體睡眠剝奪可導(dǎo)致焦慮,且多數(shù)焦慮患者常處于失眠(睡眠剝奪)狀態(tài),表明焦慮與睡眠障礙共存并相互影響。神經(jīng)肽S(neuropeptide S,NPS)與其受體(NPS receptor,NPSR)是新近發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的促覺(jué)醒和抗焦慮神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng),NPSR mRNA在焦慮行為與睡眠的關(guān)鍵調(diào)節(jié)中樞杏仁核的高表達(dá),提示NPS-NPSR系統(tǒng)在焦慮樣行為與睡眠以及抗焦慮樣行為與睡眠中起重要的調(diào)節(jié)作用,但其作用途徑和機(jī)制仍不明。本研究目的主要揭示NPS-NPSR系統(tǒng)抗焦慮樣行為與睡眠的作用和機(jī)制。第一部分研究采用改良的多平臺(tái)水環(huán)境法(modified multiple platform method,MMPM)對(duì)成年雄性SD大鼠進(jìn)行異相睡眠/快動(dòng)眼睡眠剝奪(paradoxical sleep/rapid eye movement sleep deprivation,PSD/REMSD)24小時(shí)(8:00-8:00 h),運(yùn)用開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open field test,OFT)和明暗箱實(shí)驗(yàn)(light-dark box,LDB)的行為學(xué)檢測(cè),腦電(electroencephalogram,EEG)和肌電(electromyogram,EMG)記錄(80:00-8:00 h),EEG能譜分析和睡眠覺(jué)醒時(shí)相解析,分別評(píng)價(jià)PSD引起的焦慮樣行為與睡眠模式,以及側(cè)腦室注射NPS抗PSD引起焦慮樣行為與睡眠的作用特征。RT-qPCR檢測(cè)PSD引起杏仁核內(nèi)NPSR mRNA表達(dá)變化。即刻早基因c-Fos免疫組化標(biāo)記側(cè)腦室注射NPS引起活動(dòng)神經(jīng)元在杏仁核的數(shù)量變化,NPSR與c-Fos免疫熒光雙標(biāo)記NPS引起的活動(dòng)神經(jīng)元是否載有NPSR。依據(jù)第一部分研究結(jié)果所提示NPS引起活動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)NPSR的主要核團(tuán)部位,第二部分研究采用選擇性NPSR拮抗劑,[D-Val5]NPS,大鼠基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala,BLA)核團(tuán)注射,運(yùn)用高架十字迷宮(elevated plus maze,EPM)、OFT和LDB行為學(xué)檢測(cè),EEG、EMG記錄(20:00-20:00 h),EEG能譜分析和睡眠覺(jué)醒時(shí)相解析,分別評(píng)價(jià)抑制BLA的NPSR神經(jīng)元活動(dòng)是否引起焦慮樣行為與睡眠改變,以及NPS聯(lián)合NPSR拮抗劑BLA注射是否消除NPSR神經(jīng)元被抑制引起的焦慮樣行為與睡眠改變。結(jié)果:PSD引起大鼠在OFT中心場(chǎng)時(shí)間和直立次數(shù)減少,理毛時(shí)間增加,LDB明箱停留時(shí)間和明暗箱之間穿梭次數(shù)降低為特征的焦慮樣行為。PSD大鼠焦慮樣睡眠的特征為有較長(zhǎng)的慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)潛伏期,24小時(shí)睡眠覺(jué)醒周期的日間PS和夜間SWS、PS顯著增加,這種PS增加伴有EEG的theta活動(dòng)(4.5-8.5 Hz)增強(qiáng),主要是由于PS片段發(fā)生次數(shù)增加。中樞注射NPS(1 nmol)抑制了PSD導(dǎo)致的焦慮樣行為,NPS仍引起PSD大鼠第1小時(shí)約40分鐘覺(jué)醒,隨后睡眠恢復(fù)期的日間PS和EEG theta活動(dòng)顯著減少,但夜間PS和SWS增加。PSD引起杏仁核NPSR mRNA表達(dá)水平顯著上升。側(cè)腦室注射NPS引起B(yǎng)LA,中央杏仁核(central amygdala,CeA)和內(nèi)側(cè)杏仁核(medial amygdala,MeA)的Fos標(biāo)記陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量顯著增加。免疫熒光雙標(biāo)記顯示BLA77.9%,CeA 65.1%和MeA 64.8%的Fos標(biāo)記神經(jīng)元共表達(dá)NPSR。雙側(cè)BLA注射[D-Val5]NPS(10 nmol/side)引起大鼠焦慮樣行為,與對(duì)照組(saline)比較,表現(xiàn)為在EPM開(kāi)臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)百分比降低,在OFT中心場(chǎng)時(shí)間和直立次數(shù)減少,理毛時(shí)間增加,在LDB明箱停留時(shí)間和明暗箱之間穿梭次數(shù)降低。24小時(shí)睡眠覺(jué)醒周期表現(xiàn)為SWS潛伏期縮短,給藥后第1小時(shí)SWS增加,W降低,PS無(wú)顯著變化,但PS片段發(fā)生次數(shù)顯著增加而片段持續(xù)時(shí)間降低;夜間W總量降低,SWS總量增加。BLA聯(lián)合注射NPS(0.25 nmol/side)和[D-Val5]NPS(10 nmol/side),[D-Val5]NPS引起的焦慮樣行為完全消失,睡眠覺(jué)醒時(shí)相表現(xiàn)為SWS和W與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:PSD導(dǎo)致的焦慮樣行為和睡眠與引起的杏仁核NPSR mRNA表達(dá)上調(diào)密切相關(guān),NPS經(jīng)激活杏仁核負(fù)載NPSR的神經(jīng)元抗PSD引起的焦慮樣行為與睡眠。抑制BLA的NPSR神經(jīng)元引起焦慮樣行為與睡眠改變,表明BLA是NPS-NPSR系統(tǒng)調(diào)節(jié)焦慮行為與睡眠的關(guān)鍵中樞部位。
[Abstract]:Is the most complained of sleep disorders in patients with anxiety disorder, insomnia is a common clinical manifestation of normal individuals. Sleep deprivation can lead to anxiety, and most often in patients with anxiety insomnia (sleep deprivation), anxiety and sleep disorders that coexist and influence each other. The neuropeptide S (neuropeptide S NPS) and its receptor (NPS, receptor, NPSR) is a newly discovered endogenous neuromodulator and anti anxiety arousal system, high expression of NPSR mRNA in the key of anxiety behavior and sleep regulation of the central amygdala, suggesting that NPS-NPSR system play an important role in anxiety like behavior and sleep and anti anxiety like behavior and sleep, but the mechanism is still unknown. And the mechanism of action and the main purpose of this study is to reveal the mechanism of the NPS-NPSR system of anti anxiety like behavior and sleep. The first part of the multi platform water environment improved method (modified multiple platform method, M MPM) of paradoxical sleep / REM sleep deprivation on adult male SD rats (paradoxical sleep/rapid eye movement sleep deprivation, PSD/REMSD) 24 hours (8:00-8:00 h), using the open field test (open field test, OFT) and Ming (light-dark box, LDB experimental box) detection behavior, EEG (electroencephalogram EEG (electromyogram, EMG) and EMG recording (80:00-8:00) H), EEG energy spectrum analysis and phase analysis of sleep arousal, anxiety like behavior and sleep patterns were evaluated by PSD, expression of NPSR mRNA in amygdala caused changes and characteristics of.RT-qPCR and sleep anxiety like behavior induced by intracerebroventricular injection of anti NPS PSD detection PSD immediate early gene c-Fos. Immunohistochemical markers of intracerebroventricular injection of NPS caused by changes in the number of neurons in the amygdala activity, NPSR and c-Fos immunofluorescence double labeling neurons induced by NPS with NPSR. according to whether According to the first part of the study results suggest that NPS caused the main nucleus location of NPSR expression neurons, the second part of the selective NPSR antagonist, [D-Val5]NPS, in the rat basolateral amygdala (basolateral, amygdala, BLA) microinjection, using the elevated plus maze (elevated plus, maze, EPM, OFT and LDB) detection, behavior EEG, EMG (20:00-20:00 h), EEG records the energy spectrum analysis and phase analysis of sleep wake, were evaluated for inhibition of BLA NPSR neuronal activity and sleep can cause anxiety like behavior change, and combination of NPS and NPSR antagonist BLA injection is the elimination of NPSR neurons were inhibited with anxiety like behavior caused by sleep changes. Results: rats the decrease in the OFT center field time and vertical frequency caused by PSD, grooming time increased, the residence time and between LDB light light dark box shuttle to reduce the number of anxiety like anxiety like behavior in.PSD rats Sleep characterized by slow wave sleep longer (slow wave sleep, SWS) incubation period, 24 hours of sleep and wakefulness during the day and night PS SWS, PS increased significantly, the PS increased with EEG theta (4.5-8.5 Hz) increased, mainly due to the increase in the number of PS fragments occurred. Central injection of NPS (1 nmol) inhibited the anxiety like behavior induced by PSD, NPS still induced PSD rats first hours for about 40 minutes after awakening, sleep recovery period of daytime PS and EEG theta activity were significantly decreased, but SWS increased by.PSD night PS and amygdala NPSR mRNA expression level was significantly increased. Intracerebroventricular injection of NPS caused by BLA, the central nucleus of the amygdala (central amygdala, CeA) and the medial amygdala (medial amygdala, MeA) the number of Fos positive neurons increased significantly. Double immunofluorescence showed that BLA77.9%, Fos 65.1% and MeA 64.8% CeA labeled neurons were expressed in bilateral NPSR. BLA [D-Val5] injection NPS (10 nmol/side) induced anxiety like behavior, and the control group (saline), to open arms stay time in EPM and the percentage of open arm entries were decreased, the decrease in the OFT center field time and rearing, grooming time increase in LDB light and clear black box shuttle between the time stay times reduce.24 hours of sleep wake cycle shortened SWS latency, first hours after administration of SWS increased, W decreased, PS showed no significant change, but PS fragment frequency increased significantly while the segment duration decreased; at night the total W decreased, SWS increased the total combined injection of.BLA NPS (0.25 nmol/side) and [D-Val5]NPS (10 nmol/side). Anxiety like behavior induced by [D-Val5]NPS completely disappeared, the sleep wake phase performance for SWS and W compared with the control group had no significant difference. Conclusion: the up regulation of PSD induced anxiety like behavior and sleep and caused NPSR mRNA expression in the amygdala Closely related, NPS activates the amygdala NPSR neurons to resist PSD induced anxiety like behavior and sleep. Inhibition of BLA NPSR neurons causes anxiety like behavior and sleep changes, indicating that BLA is the key central part of NPS-NPSR system to regulate anxiety behavior and sleep.

【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R740

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本文編號(hào)：1377013