本文關(guān)鍵詞：抗菌藥物對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性和防耐藥突變濃度研究

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【摘要】：目的：測(cè)定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、頭孢他啶、多粘菌素E對(duì)臨床分離Sm的最低抑菌濃度(MIC),并在此基礎(chǔ)上選擇米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星應(yīng)用蒙特卡羅模擬進(jìn)行PK/PD研究,評(píng)價(jià)不同種類抗菌藥物,不同劑量治療方案治療Sm肺炎效果。應(yīng)用體外殺菌曲線實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合對(duì)Sm的抗菌效應(yīng)；基于耐藥突變選擇窗(MSW)理論,測(cè)定米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單用及兩類藥聯(lián)合限制Sm耐藥發(fā)生的能力,初步探究Sm對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制。方法：(1)采用瓊脂平板二倍稀釋法測(cè)定SXT等9種抗菌藥物對(duì)102株Sm的MIC,進(jìn)一步選取體外抗菌活性高的米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星,并結(jié)合肺炎患者的各抗菌藥物的群體藥代學(xué)參數(shù),通過(guò)蒙特卡羅模擬計(jì)算不同治療方案時(shí)達(dá)標(biāo)概率(PTA),再計(jì)算治療Sm肺炎的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR).(2)參照各抗菌藥物藥代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn),采用殺菌曲線方法測(cè)定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合的殺菌曲線。(3)采用瓊脂平板二倍稀釋法測(cè)米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星對(duì)30株Sm的防耐藥突變濃度(MPC),計(jì)算選擇指數(shù)(SI=MPC/MIC);隨機(jī)選取10株細(xì)菌,測(cè)定聯(lián)合用藥的MPC。(5)利用qRT-PCR技術(shù)測(cè)定耐米諾環(huán)素、替加環(huán)素突變菌株外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP的相對(duì)表達(dá)情況。結(jié)果：(1)80株臨床連續(xù)分離非重復(fù)Sm對(duì)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率分別為93.75%,95%,83.8%，80%,76.25%,76.25%,37.5%,22.5%和20%;22株對(duì)SXT耐藥Sm對(duì)米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率為86.4%,72.7%,40.9%,40.9%,500%,22.7%,13.6%和4.5%。(2)Monte-Carlo模擬分析表明,米諾環(huán)素100 mg 12h/次的CFR為96.2%；替加環(huán)素50/75/100 mg 12h/次的CFR分別為50.8%/67.1%/75.4%；左氧氟沙星500/750/1000 mg天／次的CFR為34.3%/48.0%/56.6%;莫西沙星400 mg天/次的CFR為45.7%。(3)殺菌曲線表明SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥均不能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng),而兩藥聯(lián)合可以使細(xì)菌的濃度下降；對(duì)莫西沙星敏感菌株,SXT和莫西沙星有聯(lián)合效應(yīng)。(4)米諾環(huán)素對(duì)Sm的MPC值為4-32 μg/mL, SI范圍為4-32；替加環(huán)素對(duì)Sm的MPC值為4-32 μg/mL, SI范圍為4-128；莫西沙星對(duì)Sm的MPC值為4-64μg/mL, SI范圍為8-64；左氧氟沙星對(duì)Sm的MPC值為8-32μg/mL, SI范圍為8-64。米諾環(huán)素、替加環(huán)素分別聯(lián)合4μg/mL莫西沙星和4 μg/mL左氧氟沙星后MPC無(wú)明顯下降。(5)外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP在米諾環(huán)素、替加環(huán)素藥突變菌株表達(dá)有不同程度升高。結(jié)論：(1)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸對(duì)臨床連續(xù)分離Sm有高的體外抗菌活性;米諾環(huán)素和替加環(huán)素對(duì)SXT耐藥菌株保持高的抗菌活性。(2)蒙特卡羅模擬分析表明除米諾環(huán)素外,替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單藥治療Sm肺炎的療效并不理想。(3)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶兩藥聯(lián)合以無(wú)關(guān)作用為主,SXT與莫西沙星聯(lián)合作用優(yōu)于其它藥物組合。(4)米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星MPC較高、MSW寬,單用藥易致細(xì)菌耐藥發(fā)生；聯(lián)合應(yīng)用四環(huán)素類和喹諾酮類藥物防耐藥突變能力并不優(yōu)于單藥。(5)Sm突變菌株對(duì)替加環(huán)素的耐藥與外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP高表達(dá)相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R446.5

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本文編號(hào)：1221181