發(fā)布時間：2021-04-17 16:30

　　藥物安全性問題是當(dāng)今世界一大挑戰(zhàn),它關(guān)乎人類的健康與安全,但每年藥物引起的不良事件均時有發(fā)生。其中,藥物引起的心臟副作用是新藥研發(fā)項目終止以及造成上市藥物撤回的一大主要因素,對公共健康、經(jīng)濟發(fā)展等造成嚴(yán)重影響。針對臨床前藥物心臟安全性研究而言,動物模型因藥物評價過程的特殊性,其主要依賴于手工操作實現(xiàn),通量較小,在實驗效率上存在不足,因此近年來催生了許多高通量、功能性細(xì)胞水平藥物評價的新方法。體外試驗,特別是以心肌細(xì)胞作為分析對象,不僅能夠在研發(fā)早期對于藥物的心臟副作用給出準(zhǔn)確判斷,為后續(xù)試驗提供方案制定與選擇的參考依據(jù),也可以對已上市流通的藥物提供安全性全面評估,對藥物研發(fā)降低成本,縮短周期,減少臨床受試者風(fēng)險,保障藥物可信度等,均具有十分重要的意義。實驗室階段的細(xì)胞活性測定法通常使用標(biāo)記式方法進行分析,如熒光染料（熒光素、離子染料）、還原性化合物（CCK-8,MTT試劑）等,只能獲得單一時間點的細(xì)胞行為與狀態(tài),而電壓鉗、膜片鉗和微電極陣列等目前較為成熟的工程技術(shù)只能提取單一參數(shù),因此亟需一種方法來滿足藥物安全高通量、連續(xù)性與多參數(shù)評估的需求。本論文以細(xì)胞傳感器技術(shù)為基礎(chǔ),使用HL-1... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１藥開發(fā)過程中安全性評估流程??在新藥研發(fā)過程中，臨床前藥物試驗研究是關(guān)鍵的第一步，其評價目的在??

?ｒｑｕｎａ！?Ａｔ＊?��？?ｏｄｂＡｎａ．??１?？?ｓ?咖?ｔ??｜ｉ，２０?？？?？?Ｉ?，〇°??ｆ?ｉ?ｉｏｏ?？?Ｉ??＼＼．?？?？？：?ｈＨ?．??？？?ｒ．?？?ｓｉ?－?？、??＇?？魏?＇Ｌ?．?．．ｄ？??１７００?１７５０?ｌ？？?ｌ＊Ｍ?簡?ＩＷＯ?２０００?２０５０?〇？，？?．７５０?，咖?｜９〇〇?｜，５〇?；？＃?：〇ＳＯ??ＩｊｉＭｃｋ?）Ｔ＊ｒ?Ｉ?，ａｎｎｒｈ?）Ｔ？ｒ??圖１．２藥物自上市后至ａ）第一次報道副作用和ｂ）撤回，所用時間統(tǒng)計??１．２藥物心臟安全性臨床前研宄概述??１．２．１藥物臨床前心臟安全性評價意義??現(xiàn)如今，伴隨著疾病和衛(wèi)生保健的患者治療需求的提高，對不同疾病治療??過程中藥物使用引起患者并發(fā)癥或副作用的檢測需求也顯著增加，其中一項關(guān)??鍵監(jiān)測指標(biāo)便是心臟安全性。據(jù)統(tǒng)計，約有４５％的藥物撤回與人體心血管系統(tǒng)??副作用報道相關(guān)，其中所包括的藥物種類除心血管類疾病治療藥物外，還涵蓋??抗腫瘤（如蒽環(huán)類藥物，環(huán)磷酰胺，５氟尿嘧啶［５＿７］），抗病毒類（齊多夫定??［８］），糖尿�。_格列酮［９，１Ｑ］）和神經(jīng)／精神科類（氯氮平⑴］）等疾病的治療藥??物，這些與心臟安全性高共存相關(guān)性的藥物會進一步增加評估復(fù)雜性，不利于??后續(xù)臨床試驗分析［１２］。其中，以糖尿病治療藥物羅格列酮為例，己有證據(jù)表該??藥存在心肌梗死的風(fēng)險，已于２０１１年從歐盟撤回，但目前還在美國市場銷售，??在醫(yī)生授權(quán)和特定藥店可以買到，然而與２００６年統(tǒng)計結(jié)果相比，２０１２的所開處??方量年已降至不到１％［１３］。??因此，盡早

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文???第一章緒論??中獲得的證據(jù)可以更好得確認(rèn)和聚焦藥物潛在的心臟作用靶點，預(yù)測和推算下??一步體內(nèi)試驗研宄的安全性分析參數(shù)范圍，最終建立臨床評估的安全劑量標(biāo)準(zhǔn)??以及遞增方案。臨床前試驗可選擇對象廣泛，包括各類細(xì)胞、組織、器官，以??及不同動物模型等，可以更有效得預(yù)測新藥開發(fā)的人體風(fēng)險［１５］。??屬４?ｋ??圖１．３藥物引起心臟安全性問題??１．２．２藥物臨床前心臟安全性評價模型??藥物臨床前心臟安全性評價需要涵蓋藥理學(xué)研宄與毒理學(xué)研究，需要結(jié)合??不同生物體特性進行分析，一般可以分為在體（／？?Ｆ／ｖｏ）動物模型和離體（／？??模型兩類。??鼠、狗和猴子等作為傳統(tǒng)動物模型，已有大量研究報道其在心臟相關(guān)藥物??效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)中的作用，包括急性、慢性、遺傳毒性等［１６－１８］。??動物模型的成熟情況因種類而異，一般選擇在６－〗２個月之間進行試驗，而由于??藥物安全性評估過程中涉及的體量非常大，以成百上萬為單位進行，并且對動??物心臟影響分析主要集中于心臟結(jié)構(gòu)和功能等評價，因此從經(jīng)濟與時間成本來??看，小動物模型由于體積小，培養(yǎng)成本低，給藥方便，并且發(fā)育繁殖較快，在??近年來逐漸成為藥物安全性評估的熱點，如線蟲，果蠅，斑馬魚等［１９，２（）］，可以??在標(biāo)準(zhǔn)９６孔板內(nèi)生存數(shù)天。通過這些藥物靶向基因序列與人體高度相似，以及??同樣存在心血管系統(tǒng)及竇性心律的小動物模型，可以作為早期藥物安全性評估??的有效支撐，快速消除對心臟結(jié)構(gòu)或功能存在影響風(fēng)險的化合物［２１］。動物模型??作為藥物安全性評估的優(yōu)點在于可以從整體角度，直觀地反應(yīng)出藥物藥效與副??５??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2018年國家重大新藥創(chuàng)制專項進展及十三五展望[J]. 桑國衛(wèi).  中國生物工程雜志. 2019(02)



本文編號：3143773