發(fā)布時(shí)間：2020-05-22 01:58

【摘要】：藥物研發(fā)是一個(gè)漫長的過程,一種新藥從研發(fā)到最終上市會(huì)耗費(fèi)十幾年的時(shí)間,而期間投入的成本甚至高達(dá)上億美元。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來,與藥物研發(fā)相關(guān)的數(shù)據(jù)呈爆炸式地增長,采用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)手段處理這些數(shù)據(jù)已變得十分棘手。因此研究者們嘗試使用計(jì)算的方法來輔助藥物研發(fā),解決藥物研發(fā)中的各種問題。本論文重點(diǎn)圍繞藥物研發(fā)中藥物相互作用的相關(guān)問題,挖掘潛在的數(shù)據(jù)關(guān)系并進(jìn)行深入分析,構(gòu)建相應(yīng)的預(yù)測模型。主要開展基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建蛋白質(zhì)熱點(diǎn)殘基的預(yù)測模型,以及基于深度學(xué)習(xí)的算法分別構(gòu)建藥物-靶標(biāo)相互作用的預(yù)測模型和QSAR藥物活性篩選模型。藥物研發(fā)的第一步是確定藥物靶點(diǎn)。熱點(diǎn)殘基在蛋白質(zhì)相互作用結(jié)合界面中起著關(guān)鍵性的作用,常作為潛在的藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域中。但是采用實(shí)驗(yàn)的方法定位和識(shí)別熱點(diǎn)殘基非常耗時(shí)耗力,現(xiàn)已提出了許多基于序列或結(jié)構(gòu)化表征的計(jì)算方法用于預(yù)測蛋白質(zhì)熱點(diǎn)殘基。目前,絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息是未知的,這使僅從蛋白質(zhì)的氨基酸序列中識(shí)別熱點(diǎn)殘基變得更加有意義。本文的研究工作旨在提出一種新的蛋白質(zhì)序列特征編碼方法,用于構(gòu)建蛋白質(zhì)熱點(diǎn)殘基的預(yù)測模型。該模型主要將氨基酸序列編碼得到的理化特征與溶劑相對(duì)可及表面積結(jié)合起來,使用集成投票的方法得到最終結(jié)果。確定藥物靶點(diǎn)后還需要尋找和驗(yàn)證藥物與靶標(biāo)蛋白之間潛在的相互作用關(guān)系。所謂的相互作用是指在生物體中靶標(biāo)蛋白能夠與其他小分子(如配體或藥物)相結(jié)合,且引起生物體行為或功能的變化,產(chǎn)生治療疾病的作用。本文提出了一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測模型,用于鑒定藥物與靶標(biāo)之間的相互作用。深度學(xué)習(xí)的網(wǎng)絡(luò)模型有助于提取到更精細(xì)、更深層次的藥物與靶標(biāo)間的互作特征,從而進(jìn)一步提升模型的預(yù)測性能。同時(shí),由于藥物與靶標(biāo)互作的負(fù)樣本數(shù)量眾多,本文給出了一個(gè)較為合理的基于特征距離的負(fù)樣本選擇方法。該方法主要思想是計(jì)算每一個(gè)可能的負(fù)樣本與整個(gè)正樣本集之間的特征距離,若距離越大,則說明其與正樣本之間的差距越大,那么該負(fù)樣本的可靠性就越高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,預(yù)測模型在兩種不同來源的數(shù)據(jù)上均表現(xiàn)出較優(yōu)異的性能,可應(yīng)用于識(shí)別藥物-靶標(biāo)相互作用的研究中。藥物相互作用研究的最后一步是篩選出先導(dǎo)化合物。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是一種基于配體的藥物虛擬篩選方法,是準(zhǔn)確識(shí)別新的先導(dǎo)化合物的有效方法之一。過去幾十年中,在計(jì)算機(jī)技術(shù)的幫助下,QSAR的相關(guān)研究工作已取得豐碩成果。近年來,深度學(xué)習(xí)技術(shù)的興起和大規(guī)模可訪問化學(xué)數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn),為深度學(xué)習(xí)在QSAR藥物活性篩選方面提供了廣闊的發(fā)展空間。因此,本文設(shè)計(jì)了一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)端到端的預(yù)測模型來實(shí)現(xiàn)QSAR藥物活性篩選,并使用兩種訓(xùn)練方案對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估。該模型中編碼-解碼化學(xué)模型用于生成表征化學(xué)分子的中間特征;卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)則以中間特征作為輸入向量對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練得到預(yù)測結(jié)果。兩種訓(xùn)練方案均能證實(shí)模型的有效性。綜上所述,本文旨在解決藥物相互作用研究的相關(guān)問題,通過機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法,對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和深入分析,尋找其中的潛在關(guān)系,構(gòu)建泛化能力好、魯棒性較強(qiáng)的預(yù)測模型。通過與其他模型比較,本文提出的預(yù)測模型均能產(chǎn)生較好的預(yù)測性能。因此,本文的研究內(nèi)容可以為藥物研發(fā)節(jié)約成本,縮短研發(fā)周期,同時(shí)也可作為藥物研發(fā)中的輔助工具,為相關(guān)實(shí)驗(yàn)提供理論指導(dǎo)。
【圖文】：

Ａ近鄰算法屬于機(jī)器學(xué)習(xí)中的有監(jiān)督模型，對(duì)于某個(gè)樣本尤來說，在特征逡逑空間中計(jì)算尤與其附近樣本之間的距離，根據(jù)距離的大小找到最近鄰的）ｔ個(gè)樣逡逑本，并通過這ｉｔ個(gè)樣本的類別劃分該樣本的類別，如圖３．３所示。對(duì)于兩個(gè)／Ｊ維逡逑空間的樣本ｘ和ｙ，計(jì)算它們之間的空間距離主要有歐式空間距離ｄ（ｘ，ｙ）＝逡逑和曼哈頓距離ｄ（ｘ，ｙ）邋＝邐ｈ邋＿刈這兩種方法。逡逑＿算法的最終分類結(jié)果僅依賴于最近鄰的一個(gè)或幾個(gè)樣本的類別，在實(shí)逡逑施類別決策時(shí)，待分樣本所屬的類別其實(shí)依賴于極少數(shù)的近鄰樣本數(shù)據(jù)，與判別逡逑類域的方法并無太大關(guān)系。因此，＿算法尤其適用于分類類域交叉或有較多逡逑重疊部分的樣本數(shù)據(jù)。事實(shí)上，＿算法對(duì)于分類任務(wù)和回歸任務(wù)同樣適用。逡逑在回歸任務(wù)中，一個(gè)樣本數(shù)據(jù)的屬性是由其）ｔ個(gè)最近鄰數(shù)據(jù)決定的，找

人工特征提取的工作量。目前，在深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域中己有許多的主流網(wǎng)絡(luò)模型，其逡逑應(yīng)用的領(lǐng)域也是方方面面，依據(jù)不同的實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)模型可以大致劃逡逑分為基于監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和基于無監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（如圖２．１逡逑所示）。逡逑深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Ｄｅｅｐ邋Ｎｅｕｒａｌ邋Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，ＤＮＮ）就？是前■所提到的人工yL經(jīng)逡逑網(wǎng)絡(luò)，但是不同的是它的隱藏層數(shù)量更多。在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中約定，，深度神經(jīng)網(wǎng)逡逑絡(luò)是指隱藏層的數(shù)量超過５？７層的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ邋Ｎｅｕｒａｌ逡逑Ｎｅｔｗｏｒｋ，邋ＣＮＮ）是深度學(xué)習(xí)中較為經(jīng)典的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之一，在圖像的檢測、分類和逡逑識(shí)別等任務(wù)上表現(xiàn)十分突出。循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ邋Ｎｅｕｒａｌ邋Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，ＲＮＮ）逡逑也是目前深度學(xué)習(xí)中應(yīng)用最廣泛的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，它主要用于處理有序列依賴性的數(shù)逡逑據(jù)，如時(shí)間序列等，在對(duì)語音識(shí)別、非分割手寫字符識(shí)別的建模上表現(xiàn)優(yōu)異。逡逑Ｉ．邋ｍ；邐ｌ：＇．邐．．ｖ：：逡逑圖２．１目前深度學(xué)習(xí)的主流網(wǎng)絡(luò)模型的分類逡逑Ｆｉｇ邋２．１邋Ｔｈｅ邋ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｄｅｅｐ邋ｌｅａｒｎｉｎｇ邋ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｓ逡逑無監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型又可以分為深度生成模型（Ｄｅｅｐ邋Ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ逡逑Ｍｏｄｅｌｓ）和自編碼器（Ａｕｔｏ－ｅｎｃｏｄｅｒ，ＡＥ）兩個(gè)部分。深度生成模型中深度置信逡逑網(wǎng)絡(luò)（Ｄｅｅｐ邋Ｂｅｌｉｅｆ邋Ｎｅｕｒａｌ邋Ｎｅｔｗｏｒｋｓ
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TP18;R96

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本文編號(hào)：2675268