本文關(guān)鍵詞：抗包蟲藥物的篩選及植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)的研究

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【摘要】：第一部分抗包蟲藥物的篩選包蟲病是由棘球絳蟲感染宿主所引起的一種被忽視的人畜共患性寄生蟲病。目前臨床上治療包蟲病的首選藥物阿苯達唑(ABZ),其治愈率較低,毒副作用大,且連續(xù)幾十年的使用產(chǎn)生了耐藥性。因此,尋找新型高效的抗包蟲藥物對于有效治療和控制包蟲病感染具有重要意義。本文將分子對接技術(shù)首次運用到包蟲病藥物的篩選領(lǐng)域。我們以棘球蚴的甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)為藥物靶點,應(yīng)用分子對接技術(shù),從中藥庫ZINC TCM Database中虛擬篩選出打分較高的六氫姜黃素和澤蘭葉黃素等中藥;從已上市藥物庫FDA-approved Drug Library中虛擬篩選出打分較高的亞胺培南-西拉司丁鈉、馬索羅酚、多巴酚丁胺、非諾多泮等藥物。此外,還運用分子對接的方法證實錐蟲GAPDH的抑制劑銀椴苷、漆樹酸、蛇床子素、七葉亭均有望成為棘球蚴GAPDH的抑制劑。在上述基礎(chǔ)上,我們進一步通過生物實驗對虛擬篩選結(jié)果進行了驗證。采用體外抗細粒棘球蚴原頭節(jié)的方法,評價了上述分子對接篩選出的藥物的抗包蟲活性,發(fā)現(xiàn)中藥漆樹酸和蛇床子素以及馬索羅酚這三種藥物具有顯著的抗包蟲效果;運用蛇床子素和馬索羅酚治療人工感染的多房泡球蚴小鼠,結(jié)果顯示它們均能顯著抑制多房泡球蚴組織的生長,表明其體內(nèi)抗包蟲效果顯著。為探究藥物的作用機理,我們成功的在體外表達純化了棘球蚴的GAPDH(Eg GAPDH)蛋白,并用漆樹酸、蛇床子素及馬索羅酚作用于Eg GAPDH酶,觀察其活性。結(jié)果顯示這三種藥物的IC50均遠遠大于其作用于原頭節(jié)的濃度,從而表明對GAPDH酶活性的抑制只是其作用的其中一個方面。同時,在藥物的藥效及毒理研究中,我們發(fā)現(xiàn)抑制組織細胞的生長及周圍血管的形成是蛇床子素和馬索羅酚抗包蟲的作用機理。本文還研究了抗包蟲效果顯著藥物的毒理。利用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)比色法分析漆樹酸、蛇床子素及馬索羅酚的細胞毒性,證明這三種藥物在有效的抗原頭節(jié)的濃度下毒性較小。研究了蛇床子素和馬索羅酚對健康小鼠的肝腎生化指標及肝腎病理組織的影響,結(jié)果顯示在有效的抑制棘球蚴組織生長的濃度下,這兩種藥物均沒有顯著毒性,為其未來在臨床的使用提供了基礎(chǔ)資料。綜上所述,本研究篩選的中藥漆樹酸和蛇床子素以及馬索羅酚均有望成為抗包蟲候選新藥物。第二部分植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)的研究可植入式醫(yī)療器械(IMDs)被廣泛的運用于治療及診斷等領(lǐng)域。在所有影響IMDs性能的因素中,為其配備持續(xù)穩(wěn)定的電源系統(tǒng)是其中一個關(guān)鍵因素。壓電納米發(fā)電機的出現(xiàn)為解決這一難題提供了可能,目前限制其為IMDs供電的關(guān)鍵是納米發(fā)電機的生物相容性及體內(nèi)輸出,因此研制高輸出的具有生物相容性的納米發(fā)電機是保證其臨床廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。同時,探索高性能的基于生物傳感器的IMDs,對未來在診斷、治療及預(yù)后中的應(yīng)用都具有十分重要的意義。為尋找具有生物相容性的納米發(fā)電機,我們利用靜電紡絲技術(shù)制備鋯鈦酸鋇鈣(BZT-BCT)納米線,并成功地制備出基于BZT-BCT納米線的納米發(fā)電機。本文通過MTT比色法分析納米線對細胞的影響,激光共聚焦顯微鏡對納米線作用后的細胞線粒體的分布、大小及形態(tài)的觀察及掃描電子顯微鏡對納米線與細胞連接界面的觀察,均顯示BZT-BCT納米線具有很好的生物相容性。此外,我們通過研究納米發(fā)電機在體外工作時對細胞的影響及植入兔子體內(nèi)后對兔子組織的損傷,也證明了整個納米發(fā)電機具有很好的生物相容性。我們首次得到了具有生物相容性的納米發(fā)電機,為IMDs提供電源打下了基礎(chǔ)。為了提高納米發(fā)電機在體內(nèi)的輸出,本課題將BZT-BCT納米線與鐵粉及聚二甲基硅氧烷(PDMS)混合制備出磁力驅(qū)動的無線納米發(fā)電機,其在生物體外的電壓為3.6 V,在生物體內(nèi)的電壓為1.2 V;本文將無線納米發(fā)電機與生物傳感器連接在一起,成功的構(gòu)建了一個完全自供能的生物傳感器檢測系統(tǒng)對生物體進行檢測,進一步為IMDs提供電源奠定了基礎(chǔ)。本課題還探索了新型的IMDs生物傳感器的制備。我們利用化學氣相沉積(CVD)的方法制備了硅納米線,并成功的制備出基于硅納米線的生物傳感器,實驗驗證生物傳感器對p H溶液具有較好的響應(yīng),為未來疾病的診斷、治療及預(yù)后的研究奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：包蟲病 甘油醛-3-磷酸脫氫酶 漆樹酸 馬索羅酚 蛇床子素 分子對接 中藥 可植入式醫(yī)療器械 電源供應(yīng) 納米發(fā)電機 鋯鈦酸鋇鈣 生物傳感器
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R284;R197.39
【目錄】：

• 中英文縮略詞對照表3-5
• 摘要5-8
• Abstract8-16
• 第一部分 抗包蟲藥物的篩選16-78
• 第一章 緒論16-22
• 1.1 包蟲病的分布16
• 1.2 包蟲病的危害性16-17
• 1.3 包蟲病的起因17
• 1.4 包蟲病的診斷方法17-18
• 1.5 包蟲病的治療方法18
• 1.6 包蟲病藥物治療的發(fā)展現(xiàn)狀18-19
• 1.7 糖酵解關(guān)鍵酶作為抗腫瘤藥物靶點的研究進展19-20
• 1.8 糖酵解關(guān)鍵酶作為抗棘球蚴藥物靶點的研究進展20
• 1.9 分子對接技術(shù)虛擬篩選藥物的研究進展20-21
• 1.10 本文的選題思路及研究內(nèi)容21-22
• 第二章 抗包蟲藥物的虛擬篩選22-33
• 2.1 引言22
• 2.2 材料與方法22-24
• 2.2.1 實驗材料22
• 2.2.2 實驗方法22-24
• 2.3 結(jié)果與討論24-32
• 2.3.1 棘球蚴GAPDH模型24-26
• 2.3.2 錐蟲抑制劑與棘球蚴GAPDH的結(jié)合力26-29
• 2.3.3 基于ZINC數(shù)據(jù)庫的中藥的虛擬篩選29-30
• 2.3.4 基于FDA數(shù)據(jù)庫的已上市藥物的虛擬篩選30-32
• 2.4 本章小結(jié)32-33
• 第三章 虛擬篩選藥物的抗包蟲效果評價33-49
• 3.1 引言33
• 3.2 材料與方法33-38
• 3.2.1 實驗材料33-35
• 3.2.2 實驗方法35-38
• 3.3 結(jié)果與討論38-47
• 3.3.1 藥物抗細粒棘球蚴原頭節(jié)的作用38-43
• 3.3.2 漆樹酸的體外抗泡球蚴作用43-44
• 3.3.3 蛇床子素和馬索羅酚的體內(nèi)抗泡球蚴作用44-47
• 3.4 本章小結(jié)47-49
• 第四章 效果顯著藥物的作用機理研究49-63
• 4.1 引言49
• 4.2 實驗材料和方法49-58
• 4.2.1 實驗材料49-52
• 4.2.2 實驗方法52-58
• 4.3 結(jié)果與討論58-62
• 4.3.1 Eg GAPDH表達、純化及鑒定58-59
• 4.3.2 Eg GAPDH酶活性及動力學參數(shù)測定59-60
• 4.3.3 藥物對重組Eg GAPDH酶活性的影響60-62
• 4.4 本章小結(jié)62-63
• 第五章 效果顯著藥物的毒理評價63-72
• 5.1 引言63
• 5.2 材料與方法63-66
• 5.2.1 實驗材料63-64
• 5.2.2 實驗方法64-66
• 5.3 結(jié)果與討論66-70
• 5.3.1 漆樹酸、蛇床子素及馬索羅酚的細胞毒性66-68
• 5.3.2 蛇床子素和馬索羅酚對BALB/c小鼠肝腎功能的影響68-70
• 5.4 本章小結(jié)70-72
• 第六章 結(jié)論與展望72-78
• 6.1 結(jié)論72-74
• 6.2 研究展望74-78
• 第二部分：植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)的研究78-111
• 第一章 緒論78-84
• 1.1 植入式醫(yī)療器械的概況78-79
• 1.2 植入式醫(yī)療器械的面臨的問題79
• 1.3 植入式醫(yī)療器械電量需求79-80
• 1.4 植入式醫(yī)療器械的電源的發(fā)展情況80-82
• 1.4.1 傳統(tǒng)的供電方式80-81
• 1.4.2 新型的供電方式81
• 1.4.3 供電方式的優(yōu)缺點81-82
• 1.5 本文的選題思路及研究內(nèi)容82-84
• 第二章 基于納米發(fā)電機的IMDs供電方式的研究84-101
• 2.1 引言84-85
• 2.2 材料與方法85-90
• 2.2.1 實驗材料85-86
• 2.2.2 實驗方法86-90
• 2.3 結(jié)果與討論90-99
• 2.3.1 BZT-BCT納米線的形貌及微觀結(jié)構(gòu)90-91
• 2.3.2 BZT-BCT納米線的生物相容性91-93
• 2.3.3 納米發(fā)電機的性能93-94
• 2.3.4 納米發(fā)電機的體外生物相容性94-95
• 2.3.5 納米發(fā)電機在生物體內(nèi)的生物相容性95-97
• 2.3.6 磁力驅(qū)動的無線納米發(fā)電機性能97
• 2.3.7 基于納米發(fā)電機的自供能生物檢測系統(tǒng)97-99
• 2.4 本章小結(jié)99-101
• 第三章 基于硅納米線的生物傳感器的研究101-109
• 3.1 引言101
• 3.2 材料與方法101-104
• 3.2.1. 實驗材料101-102
• 3.2.2.實驗方法102-104
• 3.3 結(jié)果與討論104-108
• 3.3.1 硅納米線的形貌和微觀結(jié)構(gòu)104-106
• 3.3.2 單根硅納米線的電學性質(zhì)表征106-107
• 3.3.3 基于單根硅納米線的生物傳感器107
• 3.3.4 基于多根硅納米線的生物傳感器107-108
• 3.4 本章小結(jié)108-109
• 第四章 結(jié)論與展望109-111
• 4.1 結(jié)論109-110
• 4.2 研究展望110-111
• 參考文獻111-122
• 在學期間的研究成果122-123
• 致謝123-124

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8 姜萬庫;;試述包蟲病的藥物治療研究[A];中國動物學會第八次全國寄生蟲學學術(shù)討論會論文摘要匯編[C];2001年

9 徐之杰;張崇友;鐔云輝;王春榮;;黑龍江省包蟲病流行概況[A];中國動物學會全國第九次寄生蟲學學術(shù)討論會論文摘要集[C];2003年

10 耿藝介;高世同;黃達娜;李曉恒;劉建平;張仁利;;深圳市兩例輸入性囊型包蟲病病例分析研究[A];中華醫(yī)學會第一屆全國公共衛(wèi)生學術(shù)會議暨第四屆中國現(xiàn)場流行病學培訓項目匯編[C];2009年

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1 記者 常曉蘭;200萬元助推包蟲病防治[N];甘孜日報(漢文);2006年

2 常曉蘭;衛(wèi)生部包蟲病防治工作專項調(diào)研組來我州調(diào)研[N];甘孜日報(漢文);2007年

3 陳飛;包蟲病防治之困[N];健康報;2007年

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7 康定縣疾控中心;康定縣全力推進包蟲病防治工作[N];甘孜日報(漢文);2009年

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9 記者李春霞;我區(qū)農(nóng)牧區(qū)包蟲病患者可獲免費治療[N];新疆日報(漢);2009年

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10 郭燦;B超引導下經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)對肝泡型包蟲病合并梗阻性黃疸的療效[D];青海大學;2016年

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本文編號：720320