【摘要】：全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已廣泛應(yīng)用于人類疾病的遺傳機(jī)制研究中,然而目前GWAS識(shí)別出的單個(gè)的與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)僅能解釋復(fù)雜疾病的部分遺傳特性。大量研究表明SNP交互作用可能是“丟失的遺傳性”的主要成因。為了進(jìn)一步加深對(duì)復(fù)雜疾病遺傳機(jī)理的了解,研究者在SNP交互作用識(shí)別問題上展開了較為深入的研究,面向無(wú)關(guān)人群和家系人群兩類不同數(shù)據(jù),提出了大量SNP交互作用識(shí)別方法。然而現(xiàn)有方法仍舊面臨計(jì)算復(fù)雜度較高、難以識(shí)別高階SNP交互作用、容易受強(qiáng)邊際效應(yīng)影響等問題。因此,本文針對(duì)現(xiàn)有方法存在的不足,面向全基因組SNP交互作用識(shí)別問題展開較為深入的理論分析和方法研究,主要研究?jī)?nèi)容包括以下兩個(gè)方面:(1)基于病例對(duì)照組(case-control)的高階SNP交互作用識(shí)別方法研究�，F(xiàn)有基于無(wú)關(guān)人群的交互作用研究主要集中在基于病例對(duì)照組的SNP交互作用識(shí)別方面,但現(xiàn)有大部分識(shí)別方法主要關(guān)注于二階交互作用識(shí)別,忽略了對(duì)疾病發(fā)展有著重要影響的高階SNP交互作用識(shí)別。盡管有少量方法能夠檢測(cè)高階交互作用,但卻面臨識(shí)別能力較低、時(shí)間復(fù)雜度較高等問題。因此,本文提出了基于兩階段識(shí)別策略的高階SNP交互作用識(shí)別方法HiSeeker。在篩選階段,HiSeeker結(jié)合卡方檢驗(yàn)及邏輯回歸方法對(duì)兩位點(diǎn)組合進(jìn)行快速分析以篩選出與疾病具有較強(qiáng)或適中的相關(guān)性的兩位點(diǎn)組合,在有效降低搜索空間的同時(shí),保留了更多有效遺傳信息。在搜索階段,在篩選出的兩位點(diǎn)組合上,根據(jù)考察位點(diǎn)集合大小,設(shè)計(jì)利用窮舉搜索策略或基于蟻群算法的啟發(fā)式搜索策略進(jìn)行高階SNP交互作用組合識(shí)別,這一機(jī)制使得HiSeeker在確保計(jì)算效率的同時(shí)能盡可能的識(shí)別出更多的交互作用。模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相比于現(xiàn)有典型識(shí)別方法,HiSeeker對(duì)高階交互作用具有更高的識(shí)別能力,也具有較高的計(jì)算效率。在兩個(gè)真實(shí)GWAS數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)表明,HiSeeker能夠識(shí)別出對(duì)比方法難以識(shí)別的高階交互作用,證明了HiSeeker在大規(guī)模真實(shí)遺傳數(shù)據(jù)中進(jìn)行交互作用識(shí)別的可行性和有效性。(2)基于三元家庭(trio families)的SNP交互作用識(shí)別方法研究。相比于基于無(wú)關(guān)人群的交互作用識(shí)別方法,基于家系的方法面對(duì)人群分層問題魯棒性更高。但由于家系數(shù)據(jù)收集難度較大及結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜,現(xiàn)有基于家系的交互作用識(shí)別研究還比較少,現(xiàn)有識(shí)別方法也存在識(shí)別能力較低、計(jì)算效率較低及易受到強(qiáng)邊際效應(yīng)影響等不足。針對(duì)已有方法的不足,本文整合多因子降維法(Multifactor Dimensionality Reduction,MDR)和回歸分析策略提出了面向三元家庭數(shù)據(jù)的SNP交互作用識(shí)別方法TrioMDR。TrioMDR一方面將MDR與邏輯回歸方法相結(jié)合,在回歸分析過程加入對(duì)邊際效應(yīng)的估計(jì),降低了SNP交互作用識(shí)別過程中邊際效應(yīng)的不利影響,提高了識(shí)別精度;另一方面,相比于傳統(tǒng)基于MDR的方法利用計(jì)算復(fù)雜度極高的置換檢驗(yàn)策略去控制I型錯(cuò)誤率,TrioMDR引入了半?yún)?shù)P-value校正機(jī)值,該校正機(jī)制僅需進(jìn)行少量的置換即可對(duì)互作效應(yīng)的顯著性進(jìn)行評(píng)估,這一校正機(jī)制在保證交互作用識(shí)別能力的同時(shí),使得TrioMDR的計(jì)算效率得到顯著提升。在大量不同場(chǎng)景下的模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TrioMDR相比于一些典型方法能夠更好的控制I型錯(cuò)誤率、能夠更好的識(shí)別SNP交互作用以及具有較高的計(jì)算效率。
【圖文】：

子含有大約 30 億個(gè)堿基對(duì)，提供了主要的遺傳括腺嘌呤 A、胸腺嘧啶 T、鳥嘌呤 G 和胞嘧啶，不同個(gè)體的 DNA 序列是極為相似的，不同個(gè)同的，只有約 0.1%左右的堿基發(fā)生了變異是致了個(gè)體之間的遺傳信息的差異，使得個(gè)體身。個(gè)體中的遺傳變異根據(jù)在人群中變異發(fā)生的Mutation）和多態(tài)性（Polymorphisms）[3]。當(dāng) 1%時(shí)，該變異被稱為多態(tài)性；反之，，則稱為le Nucleotide Polymorphism，SNP）則是指 DN化而導(dǎo)致的多態(tài)性。SNP 位點(diǎn)（SNP site，SNP置上的基因和變化信息。圖 2-1 所示即一個(gè) SN組中大約有 15，000，000 個(gè)常見的 SNP 位點(diǎn)0%的差異變化類型[51,52]。這些 SNP 位點(diǎn)表示了的遺傳變異，因此常常作為研究人與人之間特的遺傳因素。

圖 4-2 在不同情況下 TrioMDR、MDR-PDT、GCORE 與 TC 識(shí)別二位點(diǎn)交互作用的能力對(duì)比。Figure 4-2 The power comparison between TrioMDR, MDR-PDT, GCORE and TC for testingtwo SNPs having interaction effects on disease under different scenarios.
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TP18;Q811.4

【參考文獻(xiàn)】

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1 景鵬杰;基于多目標(biāo)蟻群優(yōu)化算法的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[D];上海交通大學(xué);2015年

本文編號(hào)：2656957