本文選題：HIV + CCR5　； 參考：《南方醫(yī)科大學》2012年博士論文

【摘要】：背景： 艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)引起的一種慢性傳染病。HIV病毒主要是通過感染CD4+細胞來摧毀人的免疫系統(tǒng),從而引起獲得性免疫缺陷綜合癥,最終導致死亡。有研究顯示不同的人對HIV的易感性不同,HIV感染者疾病進展的速度也不一樣,這種現(xiàn)象可能與宿主的遺傳背景有關(guān)。大量研究關(guān)注了趨化因子受體及其配體基因的多態(tài)性與HIV感染及疾病進展的關(guān)系。其中對趨化因子受體5(C C-chemokine receptor, CCR5)基因的研究較多,CCR5是HIV進入CD4+細胞的輔助受體,在HIV的早期感染和疾病的早期進展中起著重要的作用。CCR5基因的調(diào)控區(qū)和編碼區(qū)存在大量的多態(tài)性,這些多態(tài)性可以影響CCR5在CD4+細胞表面的表達,從而影響HIV感染CD4+細胞,最終影響宿主對HIV的易感性以及疾病的進展速度。目前對CCR5基因的多態(tài)性與HIV的易感性及疾病進展的關(guān)系已做了大量的研究,但是研究的結(jié)論尚存在較大的爭議。 目的： 本研究全面收集了以往有關(guān)CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進展關(guān)系的研究,并對收集的文獻進行全面的系統(tǒng)評價。期望明確在HIV感染及疾病進展的過程中,宿主CCR5基因的多態(tài)性有沒有起到一定的作用,以及在這一過程中的影響因素都有哪些,從而為艾滋病預防與治療策略的制定提供可靠的證據(jù)。 方法： 采用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法擬定技術(shù)路線,主要內(nèi)容如下： 1.文獻檢索：同時使用主題詞和自由詞進行檢索,以查全為前提兼顧特異性,制定檢索策略。檢索詞主要包括三個方面：(1)與AIDS相關(guān)的詞匯；(2)與CCR5相關(guān)的詞匯；(3)與易患性、多態(tài)性和疾病進展相關(guān)的詞匯。主要檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed,EMBASS,CBM,VIP等。其他檢索途徑包括參考文獻,網(wǎng)絡(luò)搜索引擎和AIDS相關(guān)專業(yè)雜志和網(wǎng)站。 2.制定文獻的納入和排除標準：納入標準主要包括所有關(guān)于CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進展關(guān)系的研究。排除標準主要包括排除非人群研究以及不能獲得所需詳細數(shù)據(jù)的研究。 3.篩選文獻,評價文獻的質(zhì)量：由兩名評價員同時篩選和評價文獻質(zhì)量,采用CASP (Critical Appraisal Skills Programme)和NOS (Newcastle-Ottawa Sccale)文獻質(zhì)量評價標準進行文獻質(zhì)量評價。 4.分析納入文獻的異質(zhì)性：綜合使用Q檢驗、I2檢驗和H檢驗評價各研究之間的異質(zhì)性,分析異質(zhì)性來源。 5.合并效應量：研究間沒有異質(zhì)性,使用固定效應模型合并效應量。如果研究間存在異質(zhì)性,按異質(zhì)性來源進行亞組分析或使用隨機效應模型。納入研究較少且異質(zhì)性較大時,只進行描述性分析。 6.敏感性分析：分析可能影響結(jié)果穩(wěn)定性的因素,排除此因素重新分析,考查結(jié)果的穩(wěn)定性�；蛲瑫r使用固定效應模型和隨機效應模型合并效應量,考查結(jié)果的穩(wěn)定性。 7.發(fā)表偏倚分析：綜合使用Begg's和Egger's檢驗以及非參數(shù)剪補法來考查發(fā)表偏倚。 8.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析用Stata10.0統(tǒng)計軟件包完成。 結(jié)果： 第一部分：CCR5基因多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系 1.共納入文獻37篇,研究的CCR5基因的多態(tài)性包括了編碼區(qū)的△32多態(tài),啟動子區(qū)的59029A/G、59353T/C、59356C/T、59402A/G和59653C/T等多態(tài)。研究的設(shè)計均為病例對照研究,研究的質(zhì)量基本符合病例對照研究的評價標準。 2.CCR5基因編碼區(qū)A32的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系 (1)有20個研究以一般人群為對照組,病例組總?cè)藬?shù)為4397人,對照組總?cè)藬?shù)為5776人。病例組共檢出CCR5A32/A32純合子2例,檢出率是0.05%,對照組檢出CCR5A32/A32純合子37例,檢出率是0.64%。CCR5△32/△32突變純合子與野生純合子相比,合并的OR及95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)是0.172(0.069-0.434),CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比,合并的OR及95%的CI是1.033(0.829-1.288)。 (2)有9個研究以長期暴露不感染人群為對照組,病例組總?cè)藬?shù)為1793人,對照組總?cè)藬?shù)為655人。在病例組中沒有檢測出CCR5A32/△32突變純合子,在長期暴露不感染組中檢出9例CCR5A32/A32突變純合子,檢出率為1.37%。CCR5A32/A32突變純合子與野生純合子相比,合并的OR及95%CI是0.057(0.008-0.420),CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比,合并的OR及95%的CI是0.900(0.648-1.252)。 (3)有9個研究以兒童(均出生于HIV陽性的母親)為研究對象,病例組總?cè)藬?shù)1388人,對照組總?cè)藬?shù)1928人,病例組檢出1例A32/△32純合子,檢出率為0.07%,對照組檢出4例△32/△32純合子,檢出率為0.2%。CCR5△32/A32突變純合子與野生純合子相比,合并的OR及95%CI是0.438(0.097-1.974),CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比,合并的OR及95%的CI是1.019(0.781-1.329)。 3.CCR5基因啟動子區(qū)基因的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系 (1)有7個研究分析了啟動子區(qū)59029A/G位點的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系,病例組總?cè)藬?shù)1282人,對照組總?cè)藬?shù)1194。59029G等位突變頻率在歐美人群較低(39%～43%),在亞洲人群較高(55%～61%)。在歐洲人群中,59029G等位突變可能增加了感染HIV的風險(G/GG/A vs AA：OR=1.478,95%CI：1.033～2.115),但是在非洲人群(G/GG/A vs AA：OR=0.71195%CI：0.523～0.948)和亞洲人群(印度人)(G/GG/A vs AA：OR=0.489,95%CI：0.257～0.931)59029G等位突變可能降低了感染HIV的風險。 (2)有7個研究分析了59353T/C位點的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系,病例組總?cè)藬?shù)751人,對照組總?cè)藬?shù)1023人。在歐美人群,59353C等位突變頻率為52%～57%,亞洲人群為39%～42%。總的來看,59353T/C位點的多態(tài)與HIV的易感性無關(guān)。但是在兒童亞組,(C/CC/T vs T/T)比較模型合并的OR及95%的CI是0.712(0.522～0.971),提示在兒童中,59353C等位突變可能降低了感染HIV的風險。 (3)有5個研究(4個以兒童為研究對象)分析了59356C/T位點的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系,病例組總?cè)藬?shù)553人,對照組總?cè)藬?shù)982人。59356T等位突變頻率較低,在兒童為7%～12%,在成人(印度)為2%。在兒童人群,59356T/T純合突變基因型與純合野生型(C/C)相比可能增加了感染HIV的風險,合并的OR及95%的CI是3.718(1.777～7.777)。 (4)有6個研究分析了59402A/G位點的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系,病例組總?cè)藬?shù)846人,對照組總?cè)藬?shù)1440人。在兒童人群,59402G等位突變頻率為24%～28%,在成人中,59402G等位突變頻率為43%～51%(亞洲)和13%(非洲)。Meta分析結(jié)果顯示,無論在兒童組還是成人組,59402A/G位點的多態(tài)與HIV的易感性均不相關(guān)。但單個研究提示,59402G等位突變可能降低了兒童和成人感染HIV的風險。 (5)有6個研究分析了59653C/T位點的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系,病例組總?cè)藬?shù)1013人,對照組總?cè)藬?shù)977人。59653T等位突變頻率9%～17%,但在印度人未檢出。Meta分析結(jié)果顯示,59653C/T位點的多態(tài)性與HIV的易感性不相關(guān)。 第二部分：CCR5基因多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系。 1.共納入24篇關(guān)于CCR5基因多態(tài)性與HIV疾病進展關(guān)系的研究,研究設(shè)計主要是病例對照研究和生存分析。分析的CCR5基因的多態(tài)包括了編碼區(qū)的△32,啟動子區(qū)的59029A/G,59353C/T。 2.CCR5基因編碼區(qū)△32多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系 (1)有11個研究分析比較了CCR5△32/WT突變雜合子在長期感染不進展(LTNP)組、典型進展(TP)組和快速進展(RP)組中的分布差異。LTNP組總?cè)藬?shù)671人,CCR5△32/WT突變雜合子的分布頻率為27.1%；TP組總?cè)藬?shù)為1088人,CCR5A32/WT突變雜合子的分布頻率為14.5%；RP組總?cè)藬?shù)為413人,CCR5△32/WT突變雜合子的分布頻率為8.5%。LTNP組與TP組比較(11個研究),合并效應量后總的OR及其95%的CI是0.460(0.308-0.686)。按種族分層,歐洲人群合并的OR值及其95%的CI是0.423(0.262-0.684)。按年齡分層,在成人中合并的OR值及其95%的CI是0.470(0.300-0.739),在兒童中合并的OR及其95%的CI是0.331(0.124-0.886)。LTNP組與RP組比較(6個研究),合并效應量后總的OR及95%的CI是0.237(0.106-0.529)。按種族分層,在歐洲人群中合并的總的OR及95%的CI是0.217(0.092-0.510)；按年齡分層,在成人中合并的總的OR及95%的CI是0.274(0.122-0.613)在兒童中合并的總的OR及95%的CI是0.145(0.006-3.290)。TP組與RP組相比(6個研究),合并后總的OR及其95%的CI是0.496(0.225-1.093)。按種族分層后,在歐洲人群中總的OR及其95%的CI是0.455(0.195-1.059)；按年齡分層后,在成人中總的OR及其95%的CI是0.544(0.232-1.272),在兒童中總的OR及其95%的CI是0.362(0.027-4.780)。結(jié)果表明,總的來看CCR5△32雜合子基因型在TP和RP人群中分布的差異沒有統(tǒng)計學意義(Z=1.74,P=0.082) (2)有8個研究分析了CCR5A32雜合子與野生純合子相比進展到AIDS的風險,按照人種進行分層分析。在歐洲人亞組中,合并的總的HR及其95%的CI是0.629(0.471-0.840),結(jié)果表明在歐洲人中,攜帶CCR5A32雜合子的HIV感染者進展到AIDS的風險是攜帶純合野生型的62.9%。 3.CCR5基因啟動子區(qū)多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系 (1)有3個研究分析了CCR5啟動子59029位點A/G多態(tài)在LTNP,RP和TP人群中的分布差異,LTNP組總?cè)藬?shù)為348人,RP組總?cè)藬?shù)為175人,TP總?cè)藬?shù)為404人。LTNP組與RP組比較：59029(A vs G)和(AAAG vs GG)在排除了CCR5△32突變和CCR2-64I突變后,合并后總的OR及其95%的CI是1.863(1.010-3.437)和2.112(1.235-3.614)。LTNP組與TP組比較：排除CCR5A32與CCR2-64I突變前后,總OR的95%的CI均包含1,假設(shè)檢驗的P均大于0.05。RP組與TP組比較：在排除CCR5△32突變和CCR2-64I突變后,59029(A vs G)比較模型總的OR及95%的CI是1.442(1.050-1.980),59029(AA vs GG)比較模型總的OR及95%的CI是2.120(1.102-4.080),59029(AAAG vsGG)比較模型總的OR及95%的CI是1.772(1.060-2.963)。有3個研究分析了HIV感染者攜帶59029A/A或A/G基因型與攜帶G/G基因型相比,進展到AIDS或死亡的風險。結(jié)果顯示,在歐洲人群,攜帶59029A/A基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險高于攜帶59029G/G的HIV感染者。 (2)有3個研究分析了CCR5啟動子59353位點T/C多態(tài)在LTNP. RP和TP組的分布差異,LTNP組總?cè)藬?shù)是123人,RP組總?cè)藬?shù)是125人,TP組總?cè)藬?shù)為199人。RP組的C/C基因型的頻率要顯著高于LTNP組和TP組。攜帶59353(C/CC/T)基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險(CD4+T200)高于攜帶59353T/T基因型的HIV感染者。 結(jié)論： 第一部分：CCR5基因多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系 1.CCR5△32的突變主要分布在歐洲人群,等位突變頻率是9.34%。在其他的人種檢出很少。因此在歐洲人中考查CCR5△32與HIV感染的關(guān)系意義更大。 2.在HIV感染者中極少檢出CCR5Δ32/Δ32突變純合子,而突變雜合子有一定的檢出率。 3.在成人中,無論是以一般人群為對照,還是以長期暴露不感染者作為對照組,CCR5△32/△32純合突變型都降低了感染HIV的風險,而CCR5△32/WT雜合子與HIV的易感性無關(guān)。因此可以得出結(jié)論,CCR5△32/△32突變純合子可以阻止HIV在成人中的傳播(傳播途徑主要包括了性傳播和注射吸毒傳播)。 4.無論是CCR5△32/△32突變純合子還是CCR5△32/WT雜合子都沒有降低HIV垂直傳播中兒童感染HIV的風險。因此我們可以認為,HIV在成人中的傳播機制和在垂直傳播中的傳播機制可能不同。 5.CCR5基因啟動子59029G等位突變可能降低了非洲裔美國人和印度人感染HIV的風險。 6.CCR5基因啟動子59353C等位突變可能降低了兒童感染HIV的風險。 7.在兒童中CCR5基因啟動子59356T/T純合子與C/C純合子相比增加了感染HIV的風險。 8.總的來看,CCR5基因啟動子59402G突變與HIV的易感性無關(guān),但單個研究提示,59402G等位突變可能降低了兒童和成人感染HIV的風險。 9.CCR5基因啟動子59653C/T多態(tài)與HIV的感染沒有關(guān)系。 第二部分：CCR5基因多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系 1.在歐洲人群中,攜帶CCR5A32/WT雜合子的HIV感染者進展到AIDS的風險要顯著低于攜帶野生純合子的HIV感染者。在LTNP組中,CCR5A32/WT雜合基因型頻率顯著高于TP人群和RP人群,但TP組和RP組中CCR5A32/WT雜合基因型頻率差異卻沒有統(tǒng)計學意義。這表明CCR5A32/WT雜合基因型在LTNP人群中起到阻止HIV疾病進展的作用,一旦疾病開始進展,其阻止作用就可能很有限了。 2.CCR5啟動子59029位點的A等位頻率在RP組要顯著高于LTNP組和TP組,而LTNP組和TP組的A等位頻率卻沒有顯著性差異,這表明59029A多態(tài)與HIV的快速進展相關(guān)。生存分析也顯示,在歐洲人,攜帶59029A/A基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險顯著增加,而進展到死的風險卻沒有顯著增加。另外研究結(jié)果顯示,攜帶CCR5啟動子59353C/C基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險顯著增加。因為59029A與59353C在染色體上是緊密連鎖的,因此59029A和59353C與HIV疾病的快速進展相關(guān)。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R512.91

【參考文獻】

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1 鄧小玲,洪坤學,陳健平,阮玉華,許銘炎,秦光明,李克,邢輝,邵一鳴;四川彝族人群HIV-1輔助受體CCR5△32和CCR2-64I基因多態(tài)性分析[J];中華流行病學雜志;2004年12期

2 王樹祥;尚紅;韓曉旭;張子寧;王亞男;張e，

本文編號：1963692