本文關(guān)鍵詞：苯達(dá)莫司汀在中國人群中藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)研究及SLC22A1、CYP1A2、GSTA1基因單核酸多態(tài)性與其血藥濃度相關(guān)性分析

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【摘要】：目的:研究苯達(dá)莫司汀在中國人群(B細(xì)胞惰性淋巴瘤患者)中藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性,并分析與苯達(dá)莫司汀轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝相關(guān)基因SLC22A1、CYP1A2、GSTA1的SNP對(duì)其血藥濃度的影響。方法:1采用超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)建立測(cè)定苯達(dá)莫司汀血藥濃度方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,包括考察方法的專一性、準(zhǔn)確度、精密度、基質(zhì)效應(yīng)、回收率、樣品穩(wěn)定性、稀釋效應(yīng)。2按入選、排除標(biāo)準(zhǔn),篩選14位在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受治療的B細(xì)胞惰性淋巴瘤患者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。受試者按照120 mg/m2/d,第1天和第2天給藥,以21天為一個(gè)周期。靜脈滴注時(shí)長120分鐘。用藥第一天于靜脈滴注前(0 h)和滴注開始后1 h、2 h,滴注完成后5 min、10 min、20 min、30 min、45 min、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h從靜脈采血4.0 ml。靜脈血以肝素鈉抗凝后,在3000 r/min,4℃條件下離心4 min,血漿置于-80℃冰箱中冷凍保存待測(cè)。UPLC-MS/MS法測(cè)定苯達(dá)莫司汀血藥濃度,應(yīng)用DAS2.0軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。3按入選、排除標(biāo)準(zhǔn),篩選21位受試者進(jìn)行Ⅱ期研究(其中5位受試者用藥一周期后,停止用藥,退出臨床試驗(yàn)),用藥6周期后采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)苯達(dá)莫司汀藥效。同時(shí),將給藥方案調(diào)整為靜脈滴注4 h;在給藥結(jié)束時(shí)、第二次給藥前采集血樣,測(cè)定苯達(dá)莫司汀血藥濃度。4使用QIAamp血液DNA提取試劑盒提取DNA,采用PCR-直接測(cè)序法檢測(cè)SLC22A1(rs200684404,rs4646277,rs2282143,rs628031,rs35167514,rs622342)、CYP1A2(rs762551,rs2069514,rs2470890,rs2472304,rs12720461)、GSTA1(rs3957356,rs3957357)的多態(tài)性。采用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析SNP與苯達(dá)莫司汀血藥濃度之間的關(guān)系。結(jié)果:1建立了UPLC-MS/MS法測(cè)定苯達(dá)莫司汀血藥濃度。其專一性、準(zhǔn)確度、精密度、基質(zhì)效應(yīng)、回收率、樣品穩(wěn)定性、稀釋效應(yīng)均符合藥代動(dòng)力學(xué)研究要求。血漿苯達(dá)莫司汀濃度在5~1000 ng·m L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r2=0.9981),定量下限為5 ng·m L-1,日內(nèi)和日間精密度(RSD)均小于12.17%,準(zhǔn)確度為91.39%~99.60%;提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)分別為102.70%~104.77%和84.82%~91.77%。2單次靜脈滴注鹽酸苯達(dá)莫司汀120 mg/m2/d,滴注時(shí)長120min;主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):Cmax為4822.571±3477.123 ng·m L-1;CL為25.75±15.198 L/h/m2;t1/2為0.388±0.157 h;AUC(0-∞)為6463.691±3859.084ug/L*h。3Ⅱ期16例受試者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)結(jié)果:鹽酸苯達(dá)莫司汀以120 mg/m2/d,第一天、第二天給藥,以21天為一個(gè)周期,滴注時(shí)長為4 h,療效CR為12.5%、PR為50.0%、SD為18.8%、PD為18.8%。4 SNP分型結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有SLC22A1(rs683369、rs2282143、rs628031、rs622342),CYP1A2(rs762551、rs2069514、rs2472304、rs2470890)存在多態(tài)性。我們并未發(fā)現(xiàn)SNP與苯達(dá)莫司汀血藥濃度存在相關(guān)性。結(jié)論:1已建立的檢測(cè)苯達(dá)莫司汀血藥濃度UPLC-MS/MS方法滿足臨床藥代動(dòng)力學(xué)要求。2苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明其在體內(nèi)快速消除,t1/2為0.388±0.157 h。3在中國人群中試驗(yàn)表明,苯達(dá)莫司汀治療B細(xì)胞惰性淋巴瘤有較好療效。4我們并未發(fā)現(xiàn)SNP與苯達(dá)莫司汀血藥濃度之間存在相關(guān)性,可能原因是樣本量太少造成的。
【關(guān)鍵詞】：苯達(dá)莫司汀 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) CYP1A2 GSTA1 SLC22A1 單核酸基因多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 縮略語/符號(hào)說明11-13
• 前言13-18
• 研究現(xiàn)狀、成果13-17
• 研究目的、方法17-18
• 一、UPLC-MS/MS法測(cè)定苯達(dá)莫司汀血藥濃度及藥代動(dòng)力學(xué)研究18-33
• 1.1 材料和方法18
• 1.1.1 藥品和試劑18
• 1.1.2 儀器18
• 1.2 血漿中苯達(dá)莫司汀測(cè)定的方法建立18-20
• 1.2.1 液相條件18-19
• 1.2.2 質(zhì)譜條件19
• 1.2.3 工作溶液配制19-20
• 1.2.4 含藥樣品的配制20
• 1.2.5 樣品處理20
• 1.3 血漿中苯達(dá)莫司汀測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證20-26
• 1.3.1 方法的專屬性20-21
• 1.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備21-22
• 1.3.3 最低定量濃度（LLOQ）22
• 1.3.4 準(zhǔn)確度和精密度22-23
• 1.3.5 基質(zhì)效應(yīng)和回收率考察23-24
• 1.3.6 穩(wěn)定性考察24-25
• 1.3.7 稀釋效應(yīng)25-26
• 1.4 苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)研究26-29
• 1.4.1 藥物26
• 1.4.2 試驗(yàn)方案26
• 1.4.3 受試者血漿中苯達(dá)莫司汀濃度測(cè)定26-29
• 1.4.4 苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)研究29
• 1.5 苯達(dá)莫司�、蚱谑茉囌哐帩舛葴y(cè)定29-30
• 1.5.1 受試者血漿樣品采集29
• 1.5.2 Ⅱ期受試者苯達(dá)莫司汀血漿藥物濃度測(cè)定29-30
• 1.6 討論30-31
• 1.6.1 樣品處理30-31
• 1.6.2 內(nèi)標(biāo)篩選31
• 1.6.3 藥代動(dòng)力學(xué)分析31
• 1.7 小結(jié)31-33
• 二、苯達(dá)莫司汀藥效學(xué)研究33-39
• 2.1 材料和方法33-36
• 2.1.1 受試者33-35
• 2.1.2 研究方法35-36
• 2.2 討論36-38
• 2.3 小結(jié)38-39
• 三、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝相關(guān)基因SNP對(duì)苯達(dá)莫司汀血藥濃度影響研究39-51
• 3.1 材料和方法39-43
• 3.1.1 藥品和試劑39
• 3.1.2 DNA提取39-40
• 3.1.3 SLC22A1、CYP1A2, GSTA1相應(yīng)的SNP分型40-43
• 3.2 結(jié)果43-49
• 3.2.1 SLC22A1、CYP1A2, GSTA1相應(yīng)的SNP分型結(jié)果43-47
• 3.2.2 SLC22A1、CYP1A2相應(yīng)的SNP對(duì)對(duì)苯達(dá)莫司汀的血藥濃度的影響47-49
• 3.3 討論49-50
• 3.4 小結(jié)50-51
• 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-59
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明59-60
• 附錄60-61
• 綜述 苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)、代謝相關(guān)基因的單核酸多態(tài)性研究進(jìn)展61-71
• 綜述參考文獻(xiàn)66-71
• 致謝71-72
• 個(gè)人簡歷72

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本文編號(hào)：527297