本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀對(duì)小鼠肝臟膽汁酸代謝基因和時(shí)鐘基因表達(dá)影響的研究

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【摘要】：目的:他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A還原酶的選擇性抑制劑(HMGCR),臨床作為治療高血脂的首選藥物;臨床運(yùn)用阿托伐他汀存在誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn),其機(jī)制可能與其改變體內(nèi)膽汁酸代謝而引起膽汁酸淤積有關(guān),而體內(nèi)膽汁酸代謝又受時(shí)鐘基因的調(diào)控。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀30d給藥和臨床劑量三個(gè)月給藥對(duì)小鼠肝臟膽汁酸代謝和時(shí)鐘基因表達(dá)的影響,為其安全應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:一個(gè)月實(shí)驗(yàn):將昆明種小鼠隨機(jī)分為4組(空白對(duì)照組,阿托伐他汀10 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg),每組5只。連續(xù)灌胃一個(gè)月,對(duì)照組每天灌胃給予等體積蒸餾水;三個(gè)月給藥實(shí)驗(yàn):將昆明種小鼠隨機(jī)分為2組(空白對(duì)照組,阿托伐他汀床劑量組10 mg/kg),每組10只。末次給藥1h后取血、肝。測(cè)定血清中ALT的變化,HE染色觀察肝臟病理變化,逆轉(zhuǎn)錄PCR法測(cè)定應(yīng)激基因,膽汁酸代謝基因和生物鐘基因的表達(dá)。結(jié)果:一個(gè)月實(shí)驗(yàn)中阿托伐他汀對(duì)動(dòng)物體重、肝臟指數(shù)和血清ALT水平均無(wú)明顯影響,但可誘導(dǎo)肝臟應(yīng)激基因Egr-1和MT-1的表達(dá)。肝臟病理結(jié)果顯示在高劑量組(100 mg/kg)可見(jiàn)肝細(xì)胞腫脹和散在的羽毛樣變性。與對(duì)照組相比各給藥組膽汁酸代謝基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表達(dá)有不同程度的增加,而膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因Bsep,Ntcp,Ost-α,Ost-β的表達(dá)則呈現(xiàn)出下調(diào)的趨勢(shì)。因Cyp7a1的表達(dá)呈晝夜節(jié)律,我們進(jìn)一步研究了其對(duì)時(shí)鐘基因的影響。結(jié)果顯示阿托伐他汀明顯上調(diào)時(shí)鐘核心基因Bmal1和Npas2的表達(dá),抑制時(shí)鐘負(fù)反饋基因Per2、Per3和靶基因Dbp、Tef的表達(dá)。三個(gè)月臨床劑量給藥結(jié)果顯示阿托伐他汀連續(xù)給藥90d對(duì)小鼠無(wú)毒性作用,小鼠體重、肝重、血生化指標(biāo)和肝臟應(yīng)激基因均無(wú)明顯變化。阿托伐他汀能夠明顯升高肝組織中膽汁酸代謝基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表達(dá),并同樣伴隨著生物鐘基因Bmal1和Clock表達(dá)的升高。但在三個(gè)月實(shí)驗(yàn)中阿托伐他汀對(duì)肝臟膽汁酸合成相關(guān)基因的誘導(dǎo)作用相對(duì)溫和,且對(duì)肝臟時(shí)鐘負(fù)反饋基因和靶基因的表達(dá)無(wú)明顯作用。結(jié)論:阿托伐他汀無(wú)論在一個(gè)月大劑量給藥還是臨床劑量三個(gè)月給藥均顯示出較高的安全性,但其能誘導(dǎo)膽汁酸合成限速酶Cyp7a1表達(dá)升高的同時(shí)并伴隨著時(shí)鐘基因的改變;三個(gè)月灌胃給予臨床劑量的阿托伐他汀對(duì)小鼠肝臟相關(guān)基因表達(dá)的影響與一個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似,但作用相對(duì)溫和。
【關(guān)鍵詞】：阿托伐他汀 肝臟 膽汁酸代謝 生物節(jié)律 安全性
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 中英文縮略詞對(duì)照表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 第一部分：不同劑量阿托伐他汀連續(xù)灌胃給藥一個(gè)月對(duì)小鼠肝臟中膽汁酸代謝基因和時(shí)鐘基因表達(dá)的影響10-32
• 前言10-12
• 材料與方法12-18
• 結(jié)果18-24
• 討論24-27
• 結(jié)論27-28
• 參考文獻(xiàn)28-32
• 第二部分：臨床劑量阿托伐他汀給藥三個(gè)月對(duì)小鼠肝臟中Cyp7a1基因和時(shí)鐘基因表達(dá)的影響32-44
• 前言32-34
• 材料與方法34-36
• 結(jié)果36-39
• 討論39-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-44
• 綜述44-55
• 參考文獻(xiàn)50-55
• 致謝55-56
• 作者簡(jiǎn)介56-57

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本文編號(hào)：523844