本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀對小鼠肝臟膽汁酸代謝基因和時鐘基因表達(dá)影響的研究

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【摘要】：目的:他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A還原酶的選擇性抑制劑(HMGCR),臨床作為治療高血脂的首選藥物;臨床運(yùn)用阿托伐他汀存在誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險,其機(jī)制可能與其改變體內(nèi)膽汁酸代謝而引起膽汁酸淤積有關(guān),而體內(nèi)膽汁酸代謝又受時鐘基因的調(diào)控。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀30d給藥和臨床劑量三個月給藥對小鼠肝臟膽汁酸代謝和時鐘基因表達(dá)的影響,為其安全應(yīng)用提供實(shí)驗依據(jù)。方法:一個月實(shí)驗:將昆明種小鼠隨機(jī)分為4組(空白對照組,阿托伐他汀10 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg),每組5只。連續(xù)灌胃一個月,對照組每天灌胃給予等體積蒸餾水;三個月給藥實(shí)驗:將昆明種小鼠隨機(jī)分為2組(空白對照組,阿托伐他汀床劑量組10 mg/kg),每組10只。末次給藥1h后取血、肝。測定血清中ALT的變化,HE染色觀察肝臟病理變化,逆轉(zhuǎn)錄PCR法測定應(yīng)激基因,膽汁酸代謝基因和生物鐘基因的表達(dá)。結(jié)果:一個月實(shí)驗中阿托伐他汀對動物體重、肝臟指數(shù)和血清ALT水平均無明顯影響,但可誘導(dǎo)肝臟應(yīng)激基因Egr-1和MT-1的表達(dá)。肝臟病理結(jié)果顯示在高劑量組(100 mg/kg)可見肝細(xì)胞腫脹和散在的羽毛樣變性。與對照組相比各給藥組膽汁酸代謝基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表達(dá)有不同程度的增加,而膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因Bsep,Ntcp,Ost-α,Ost-β的表達(dá)則呈現(xiàn)出下調(diào)的趨勢。因Cyp7a1的表達(dá)呈晝夜節(jié)律,我們進(jìn)一步研究了其對時鐘基因的影響。結(jié)果顯示阿托伐他汀明顯上調(diào)時鐘核心基因Bmal1和Npas2的表達(dá),抑制時鐘負(fù)反饋基因Per2、Per3和靶基因Dbp、Tef的表達(dá)。三個月臨床劑量給藥結(jié)果顯示阿托伐他汀連續(xù)給藥90d對小鼠無毒性作用,小鼠體重、肝重、血生化指標(biāo)和肝臟應(yīng)激基因均無明顯變化。阿托伐他汀能夠明顯升高肝組織中膽汁酸代謝基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表達(dá),并同樣伴隨著生物鐘基因Bmal1和Clock表達(dá)的升高。但在三個月實(shí)驗中阿托伐他汀對肝臟膽汁酸合成相關(guān)基因的誘導(dǎo)作用相對溫和,且對肝臟時鐘負(fù)反饋基因和靶基因的表達(dá)無明顯作用。結(jié)論:阿托伐他汀無論在一個月大劑量給藥還是臨床劑量三個月給藥均顯示出較高的安全性,但其能誘導(dǎo)膽汁酸合成限速酶Cyp7a1表達(dá)升高的同時并伴隨著時鐘基因的改變;三個月灌胃給予臨床劑量的阿托伐他汀對小鼠肝臟相關(guān)基因表達(dá)的影響與一個月實(shí)驗結(jié)果相似,但作用相對溫和。
【關(guān)鍵詞】：阿托伐他汀 肝臟 膽汁酸代謝 生物節(jié)律 安全性
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R965
【目錄】：

• 中英文縮略詞對照表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 第一部分：不同劑量阿托伐他汀連續(xù)灌胃給藥一個月對小鼠肝臟中膽汁酸代謝基因和時鐘基因表達(dá)的影響10-32
• 前言10-12
• 材料與方法12-18
• 結(jié)果18-24
• 討論24-27
• 結(jié)論27-28
• 參考文獻(xiàn)28-32
• 第二部分：臨床劑量阿托伐他汀給藥三個月對小鼠肝臟中Cyp7a1基因和時鐘基因表達(dá)的影響32-44
• 前言32-34
• 材料與方法34-36
• 結(jié)果36-39
• 討論39-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-44
• 綜述44-55
• 參考文獻(xiàn)50-55
• 致謝55-56
• 作者簡介56-57

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本文編號：523844