二相結(jié)合反應(yīng)是內(nèi)源和外源化合物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的重要步驟。負(fù)責(zé)二相結(jié)合反應(yīng)的代謝酶主要包括尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferases,UGTs）,硫酸基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases,SULTs）,N-乙�；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferases,NATs）,谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferases,GSTs）和甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferases）。二相代謝酶中UGTs催化內(nèi)源和外源化合物的葡糖苷酸化,GSTs催化內(nèi)源的三肽谷胱甘肽（GSH）與外源性化合物結(jié)合形成谷朧甘肽結(jié)合物。Exemestane（EXE）是一種芳香酶抑制劑,被廣泛用于乳腺癌的治療和預(yù)防。已知的EXE的主要代謝途徑是EXE首先被還原形成具有活性的17β-dihydro-EXE（17β-DHE）,隨后 17β-DHE 經(jīng)葡糖苷酸化形成17β-hydroxy-EXE-17-0-β-D-glucuronide（17β-DHE-Gluc）。先前的體外研究發(fā)現(xiàn)UGT2B17是催化17β-DHE-Gluc形成的主要酶。為了... 

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【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 二相代謝酶
        1.1.1 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶
        1.1.2 谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶
        1.1.3 硫酸基轉(zhuǎn)移酶
        1.1.4 N-乙�；D(zhuǎn)移酶
        1.1.5 甲基轉(zhuǎn)移酶
    1.2 基因型檢測
        1.2.1 單核苷酸多態(tài)性(SNP)
        1.2.2 基因拷貝數(shù)變異(CNV)
    1.3 Exemestane
        1.3.1 乳腺癌及其治療
        1.3.2 芳香酶抑制劑及Exemestane
        1.3.3 Exemestane的代謝途徑
        1.3.4 MAP.3
    1.4 NNAL
        1.4.1 煙草致癌物與肺癌
        1.4.2 NNAL的代謝途徑
2 UGT2B17基因多態(tài)性與Exemestane代謝關(guān)聯(lián)性研究
    2.1 實驗材料及方法
        2.1.1 化學(xué)藥品及材料
        2.1.2 研究對象和樣品
        2.1.3 樣品制備
        2.1.4 超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜條件
        2.1.5 尿液中肌酸酐的測定
        2.1.6 UGT2B17基因型檢測
        2.1.7 數(shù)據(jù)分析
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 尿液和血漿中Exemestane及其代謝產(chǎn)物的濃度
        2.2.2 UGT2817基因型分布
        2.2.3 UGT2B17基因型與尿液和血漿樣品中Exemestane及其代謝產(chǎn)物的濃度間的聯(lián)系
    2.3 討論
        2.3.1 尿液和血漿中Exemestane及其代謝產(chǎn)物的濃度
        2.3.2 UGT2B17基因缺失在不同種族中的差異
        2.3.3 UPLC/MS方法中的檢測限和定量限
        2.3.4 取樣時間和取樣類型
        2.3.5 潛在的Exemestane代謝產(chǎn)物及代謝途徑
    2.4 本章小結(jié)
3 體內(nèi)新的Exemestane代謝產(chǎn)物的鑒定和定量
    3.1 實驗材料及方法
        3.1.1 化學(xué)藥品及材料
        3.1.2 研究對象和樣品
        3.1.3 基因組DNA提取和UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型檢測
        3.1.4 新的Exemestane代謝產(chǎn)物鑒定中的樣品制備
        3.1.5 新的Exemestane代謝產(chǎn)物鑒定中的UPLC/MS方法
        3.1.6 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine的化學(xué)合成
        3.1.7 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine及相應(yīng)內(nèi)標(biāo)的生物合成方法
        3.1.8 新的Exemestane代謝產(chǎn)物定量分析中的樣品制備
        3.1.9 新的Exemestane代謝產(chǎn)物定量分析中的UPLC/MS方法
        3.1.10 尿液中肌酸酐含量的測定
        3.1.11 數(shù)據(jù)分析
    3.2 結(jié)果
        3.2.1 Exemestane結(jié)合物的鑒定
        3.2.2 17β-DHE半胱氨酸結(jié)合物的鑒定
        3.2.3 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine的化學(xué)合成
        3.2.4 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine及相應(yīng)內(nèi)標(biāo)的生物合成
        3.2.5 尿液和血漿中EXE及其代謝產(chǎn)物的定量
        3.2.6 UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型
        3.2.7 UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型與體內(nèi)EXE代謝產(chǎn)物表現(xiàn)型的關(guān)系
    3.3 討論
        3.3.1 半胱氨酸結(jié)合物是Exemestane的體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物
        3.3.2 半胱氨酸結(jié)合物可能的生物來源
        3.3.3 GSTs的潛在影響
        3.3.4 y-GT介導(dǎo)的GSH結(jié)合物的降解的可能路徑
        3.3.5 潛在的半胱氨酸結(jié)合物
    3.4 本章小結(jié)
4 吸煙者中葡萄苷酸化基因型和NNAL代謝表現(xiàn)型間的關(guān)聯(lián)性研究
    4.1 材料及方法
        4.1.1 化學(xué)藥品及材料
        4.1.2 研究對象及樣品
        4.1.3 基因型檢測
        4.1.4 (S)-,(R)-和D4-NNAL葡萄苷酸的合成與純化
        4.1.5 UPLC/MS分析
        4.1.6 定量
        4.1.7 數(shù)據(jù)分析
    4.2 結(jié)果
        4.2.1 UPLC/MS分析
        4.2.2 (S)-, (R)-和D4-NNAL葡萄苷酸的合成與純化
        4.2.3 NNAL和NNAL-葡萄苷酸在尿液樣品中的含量
        4.2.4 UGT2B10基因型與NNAL代謝的表現(xiàn)型的聯(lián)系
        4.2.5 UGT2B17和UGT2B7基因型與NNAL代謝的表現(xiàn)型的聯(lián)系
    4.3 討論
        4.3.1 UPLC/MS方法的優(yōu)越性
        4.3.2 UGT2B10,UGT2B17基因型與NNAL代謝的表現(xiàn)型的聯(lián)系
        4.3.3 限制性
    4.4 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
致謝
附件


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]中國肺癌和煙草流行及控?zé)煬F(xiàn)狀[J]. 鄒小農(nóng),賈漫漫,王鑫,支修益.  中國肺癌雜志. 2017(08)
[2]Revisions to the Tumor, Node, Metastasis staging of lung cancer(8th edition): Rationale, radiologic findings and clinical implications[J]. Fernando U Kay,Asha Kandathil,Kiran Batra,Sachin S Saboo,Suhny Abbara,Prabhakar Rajiah.  World Journal of Radiology. 2017(06)



本文編號：3708288