本文關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)技術(shù)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性研究中的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研發(fā)中的應(yīng)用

發(fā)布日期： 2014-06-30 發(fā)布：  

  2014年11期目錄       本期共收錄文章20篇

　　[摘要] 多靶點(diǎn)藥物能同時(shí)調(diào)節(jié)多靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的多個(gè)環(huán)節(jié)，在獲得較高療效的同時(shí)可降低單靶點(diǎn)引起的毒副作用，是治療復(fù)雜性疾病的理想藥物，因此已成為藥物研發(fā)的主要方向。而天然產(chǎn)物憑借其結(jié)構(gòu)的多樣性，較高的多靶點(diǎn)活性和較小的毒副作用等優(yōu)勢(shì)，是多靶點(diǎn)藥物開發(fā)的重要來源。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer-aided drug design， CADD） 是常用的多靶點(diǎn)藥物研發(fā)方法，其主要包括虛擬篩選和藥效團(tuán)設(shè)計(jì)。該文對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，探討了各方法用于天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研發(fā)的前景與優(yōu)勢(shì)。
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　　[關(guān)鍵詞] 多靶點(diǎn)；計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；天然產(chǎn)物；藥效團(tuán)；分子對(duì)接；虛擬篩選；片段搜索；中藥
　　[收稿日期] 2013-11-25
　　[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81173522）；教育部大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（201310026069）；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2011ZX09401-028）
　　[通信作者] 張燕玲，副研究員，研究方向?yàn)橹兴幩幬镌O(shè)計(jì)與優(yōu)化，Tel：（010）84738620，E-mail：collean_zhang@163.com
　　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究表明，復(fù)雜疾病的發(fā)生往往與多個(gè)靶點(diǎn)有關(guān)[1-2]。多靶點(diǎn)藥物能同時(shí)調(diào)節(jié)各靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的多個(gè)環(huán)節(jié)，從而達(dá)到最佳的治療效果。因此，多靶點(diǎn)藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)已經(jīng)成為新藥研發(fā)的重要研究方向，其主要研究熱點(diǎn)包括癌癥、糖尿病、感染性疾病以及心腦血管疾病等復(fù)雜性疾病。多靶點(diǎn)藥物按照組成成分和作用方式可分為3類[3]，第一類是“多藥-多靶點(diǎn)”藥物，其本質(zhì)是藥物的聯(lián)合治療，，如蛋白酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用治療艾滋病的雞尾酒療法[4]；第二類是“多組分-多靶點(diǎn)”藥物，此類藥物所含的組分中，包括有作用于單靶點(diǎn)的化合物和作用于多靶點(diǎn)的化合物，基于此類藥物的研究思路也是現(xiàn)代中藥的主要研究思路之一[5]；第三類是“單成分-多靶點(diǎn)”藥物，此類藥物是嚴(yán)格意義上的多靶點(diǎn)藥物，其具有對(duì)多靶點(diǎn)、低親和力的特性。
　　2005年拜耳公司的索拉菲尼是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)藥物，此后多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)進(jìn)入了一個(gè)高速發(fā)展的時(shí)期。然而，多靶點(diǎn)藥物往往存在不良反應(yīng)未知、藥物作用于多個(gè)靶點(diǎn)的有效濃度不相同等問題[6]。近年來研究表明，天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)的多樣性、較高的活性和更低的毒副作用，且其治療作用一般都是通過多靶點(diǎn)治療的途徑而實(shí)現(xiàn)的[7]，因此天然產(chǎn)物是獲得多靶點(diǎn)藥物的重要途徑之一[8]，也是多靶點(diǎn)藥物研究的熱點(diǎn)方向[9-10]。
　　計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) （computer-aided drug design， CADD） 是常用的開發(fā)多靶點(diǎn)藥物的方法，其主要又包括虛擬篩選與藥效團(tuán)設(shè)計(jì)2個(gè)方法[11-12]。本文將對(duì)基于CADD的“單成分-多靶點(diǎn)”藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)方法進(jìn)行系統(tǒng)梳理，總結(jié)各方法的適用性，為基于天然產(chǎn)物的多靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)與幫助。
　　1 虛擬篩選
　　虛擬篩選是基于小分子數(shù)據(jù)庫開展的活性化合物篩選，主要包括分子對(duì)接、藥效團(tuán)篩選和片段搜索等方法，其能系統(tǒng)快速地研究藥物的雜范性[13]，是發(fā)現(xiàn)藥物多靶點(diǎn)作用的最有效的方法[14-15]。虛擬篩選的基本研究思路見圖1，首先應(yīng)建立相關(guān)研究靶點(diǎn)的CADD模型，包括藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接模型或QSAR模型等，通過模型對(duì)所建立的化合物庫或所要研究的單個(gè)化合物進(jìn)行虛擬篩選，獲得對(duì)應(yīng)的命中化合物組或命中靶點(diǎn)，多個(gè)命中化合物組中的共同命中化合物或能同時(shí)命中多個(gè)靶點(diǎn)的化合物即為候選的多靶點(diǎn)藥物。虛擬篩選能快速高效地從天然產(chǎn)物中挖掘先導(dǎo)化合物，從而大大加快藥物早期研發(fā)的速度和準(zhǔn)確度[16-17]。
　　1.1 基于分子對(duì)接的藥物篩選
　　分子對(duì)接是將配體分子放置于受體分子的活性位點(diǎn)，尋找其合理的取向和構(gòu)象，而使配體和受體結(jié)合達(dá)到化學(xué)互補(bǔ)和空間互補(bǔ)的最佳匹配狀態(tài)。分子對(duì)接又包括正向?qū)优c反向?qū)?種形式。其中，正向?qū)邮抢么罅康男》肿踊衔锱c受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)接，篩選出可作用于此靶點(diǎn)的活性化合物，若某一化合物能同時(shí)與多個(gè)受體匹配，則此化合物即為候選多靶點(diǎn)藥物；而反向?qū)邮侵笇⒛骋惶囟ɑ衔锱c多個(gè)受體蛋白相結(jié)合，從而發(fā)現(xiàn)藥物的可能作用靶點(diǎn)，此方法是發(fā)現(xiàn)藥物分子作用靶點(diǎn)的直接方法。
　　冠心病是由動(dòng)脈粥樣硬化等多種因素引起的復(fù)雜性循環(huán)系統(tǒng)疾病，其常見藥用靶點(diǎn)包括過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ， PPAR-γ）、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl coenzyme A receptor， HMGR）等，開發(fā)此類疾病的多靶點(diǎn)藥物具有降低毒副作用和整體調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)各個(gè)環(huán)節(jié)的優(yōu)勢(shì)。胡衍保等[18]利用心可舒中的51種化合物建立了一個(gè)小型數(shù)據(jù)庫，分別利用AutoDock和LibDock的方法，將5個(gè)冠心病相關(guān)靶點(diǎn)與數(shù)據(jù)庫中的化合物進(jìn)行分子對(duì)接，篩選出可分別作用于5個(gè)靶點(diǎn)的化合物組，其中的4種化合物丹酚酸A、丹酚酸C、葛根苷A和葛根苷B存在于2個(gè)或2個(gè)以上化合物組，表明其可作用于2個(gè)或2個(gè)以上靶點(diǎn)，是具有潛在冠心病多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)藥效的天然產(chǎn)物。
　　1.2 基于藥效團(tuán)的藥物篩選 藥效團(tuán)是指在藥物分子中對(duì)活性起重要作用的藥效特征元素及其空間排列形式，其中藥效特征元素可以是藥效特征，如氫鍵受體、氫鍵供體、疏水基團(tuán)、芳香基團(tuán)、正電中心、負(fù)電中心等，也可以是活性明確的結(jié)構(gòu)片段�；谒幮F(tuán)的藥物篩選是利用特定靶點(diǎn)活性的藥效團(tuán)模型在化合物數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)篩選，可與之相匹配的化合物具有與藥效團(tuán)相應(yīng)的潛在靶點(diǎn)活性。若同一化合物被多個(gè)藥效團(tuán)模型匹配，則此化合物具有潛在的多靶點(diǎn)活性。此方法與分子對(duì)接方法相比，具有計(jì)算量小、速度快等優(yōu)勢(shì)，但其無法真實(shí)的反映藥物與受體蛋白的結(jié)合方式，假陽性率較高。 　　環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶是常用的抗炎藥物的作用靶點(diǎn)，其雙靶點(diǎn)抑制劑具有更廣泛的抗炎藥效，羅氟司特作為此類雙靶標(biāo)抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)上市。黃樂艷等[19]建立了針對(duì)環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶2個(gè)靶點(diǎn)抑制劑的藥效團(tuán)模型，分別以2個(gè)藥效團(tuán)為提問結(jié)構(gòu)在已構(gòu)建的抗炎中藥活性化合物數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜索，將2個(gè)搜索結(jié)果進(jìn)行交集，獲得了能同時(shí)作用于2個(gè)靶點(diǎn)的中藥候選化合物。
　　1.3 基于片段搜索的藥物篩選 片段搜索是指利用分子片段作為提問結(jié)構(gòu)在三維數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行結(jié)構(gòu)搜索。利用該方法進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物研發(fā)的思路為首先構(gòu)建分子片段庫，從分子片段庫中搜索出能選擇性作用于多個(gè)靶點(diǎn)的具有一定活性的分子片段，將獲得的候選片段進(jìn)一步組合優(yōu)化形成更有效的、更大相對(duì)分子質(zhì)量的先導(dǎo)多靶點(diǎn)藥物，此方法獲得的多靶點(diǎn)藥物可以更容易的達(dá)到并作用于靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)。但由于結(jié)合位點(diǎn)的不同，平衡高親和力、安全性和有效性之間的難度也隨之增加，“單成分-多靶點(diǎn)”藥物的設(shè)計(jì)與優(yōu)化普遍存在此類問題。平衡的方法在于探索和發(fā)現(xiàn)協(xié)同靶點(diǎn)，使得具有溫和活性的多靶點(diǎn)藥物也能產(chǎn)生相似或更好的效果[20]。
　　基于對(duì)抗炎機(jī)制的認(rèn)知，抑制環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2以及脂氧合酶3個(gè)靶點(diǎn)將有效抑制花生四烯酸代謝途徑、減少因單靶點(diǎn)抑制所引起的毒副作用，從而達(dá)到整體抗炎的藥效。Phaedra等[21]利用基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法開發(fā)了作用于3個(gè)靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)抗炎藥物。首先，構(gòu)建包含4 200個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量小于200 Da的分子片段的數(shù)據(jù)庫，通過分子對(duì)接的方法獲得了高活性的、同時(shí)作用于3個(gè)靶點(diǎn)的抑制片段，最終發(fā)現(xiàn)了噻唑環(huán)是最有效的3個(gè)靶點(diǎn)的抑制片段，并以噻唑環(huán)為新化合物的骨架進(jìn)行了新型多靶點(diǎn)抗炎抑制劑的設(shè)計(jì)研究。
　　哮喘是常見的呼吸道炎癥疾病，常見的抗哮喘藥物的作用靶點(diǎn)包括β2腎上腺素受體、組胺H1受體和鈣激活的鉀離子通道蛋白α1受體等。本課題組[22]從已知的具有明確抗哮喘活性的西藥化合物出發(fā)，提取其結(jié)構(gòu)片段和功能片段，利用片段搜索技術(shù)和相似性搜索技術(shù)成功獲得了能分別作用于8個(gè)靶點(diǎn)的來源于39個(gè)常用中藥中的72個(gè)中藥活性成分，其中包括多個(gè)能作用于多靶點(diǎn)的活性分子。同時(shí)本研究進(jìn)行了多靶點(diǎn)整體治療方劑的組方設(shè)計(jì)，針對(duì)寒哮和熱哮2個(gè)證型，分別獲得了1個(gè)多靶點(diǎn)效應(yīng)方劑。
　　1.4 基于組合方法的虛擬篩選 如上文所述，基于分子對(duì)接的虛擬篩選具有特異性高、能直觀的觀察配體分子與受體分子之間的結(jié)合關(guān)系等優(yōu)勢(shì)，基于藥效團(tuán)和分子片段的虛擬篩選具有快速高效等優(yōu)勢(shì)；同時(shí)研究人員已經(jīng)開發(fā)了更多的虛擬篩選方法，包括相似性搜索、片段搜索、QSAR等，這些方法正在或?qū)?huì)被應(yīng)用于多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)[23-24]。因此將多個(gè)技術(shù)進(jìn)行有效組合，如首先利用藥效團(tuán)的虛擬篩選快速獲得大量多靶點(diǎn)候選化合物，在此基礎(chǔ)上利用分子對(duì)接進(jìn)行特異性的篩選，提高了篩選的效率和準(zhǔn)確率，是一種優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的多靶點(diǎn)藥物篩選方法。
　　Thomas M Ehrman等[25]利用藥效團(tuán)輔助的分子對(duì)接方法，篩選了作用于4個(gè)抗炎靶點(diǎn)的中藥。首先，利用PDB數(shù)據(jù)庫中靶點(diǎn)的“受體-配體”復(fù)合物晶體所構(gòu)建的藥效團(tuán)模型進(jìn)行中藥來源化合物的篩選，并在此基礎(chǔ)上開展分子對(duì)接和打分函數(shù)評(píng)價(jià)，獲得了能同時(shí)作用于3個(gè)靶點(diǎn)的12種化合物，研究結(jié)果證明了從中藥獲得多靶點(diǎn)藥物的良好前景。
　　盛春泉等[26-27]利用正向分子對(duì)接和相似性搜索方法，獲得了作用于拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II的具有抗癌活性的雙靶點(diǎn)候選藥物。首先，通過正向?qū)拥姆椒�，獲得了具有拓樸異構(gòu)酶I抑制活性的來源于中藥吳茱萸的吳茱萸堿作為先導(dǎo)化合物。通過對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、生物活性測(cè)定和構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列吳茱萸堿衍生物。隨后通過相似性搜索技術(shù)和分子對(duì)接技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了其中4個(gè)衍生物同時(shí)具有拓樸異構(gòu)酶Ⅱ抑制活性，從而最終確定了其具有雙靶點(diǎn)的作用活性，具有較高的抗癌活性。
　　2 藥效團(tuán)設(shè)計(jì)
　　藥效團(tuán)設(shè)計(jì)是在活性化合物的藥效特征或藥效片段的基礎(chǔ)上，通過藥效團(tuán)連接法或整合法保留有效的藥效特征、去除引起不良反應(yīng)的藥效特征和無效特征，從而設(shè)計(jì)以獲得多靶點(diǎn)藥物的方法。藥效團(tuán)設(shè)計(jì)可以是基于藥效片段的先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)，也可以是基于藥效特征的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，還可以是在設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥效團(tuán)的基礎(chǔ)上開展虛擬篩選研究（圖2）。與直接通過虛擬篩選獲得的多靶點(diǎn)先導(dǎo)化合物相比，該方法有助于進(jìn)一步結(jié)合結(jié)構(gòu)修飾以提高藥物對(duì)各靶點(diǎn)的活性，可以從源頭改善化合物的對(duì)靶點(diǎn)作用不均等問題。
　　2.1 藥效團(tuán)連接法 藥效團(tuán)連接法是將分別作用于2個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)的藥效團(tuán)或藥效片段直接或間接連接，通過虛擬篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終形成一個(gè)新的能作用多個(gè)靶點(diǎn)的藥物分子。根據(jù)連接后的藥物分子在體內(nèi)的作用方式不同，可分為裂解型與非裂解型2種。裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中，會(huì)裂解成為2個(gè)或多個(gè)分子，分別作用于2個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)。非裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中不會(huì)分解，以整個(gè)分子的形式作用于多個(gè)靶點(diǎn)。藥效團(tuán)連接法相比于藥效團(tuán)整合法的優(yōu)勢(shì)在于較為容易的使藥物獲得多靶點(diǎn)特性，但通常藥效團(tuán)連接法僅能連接2個(gè)藥效基團(tuán)，若連接更多的藥效基團(tuán)則會(huì)使藥物分子的相對(duì)分子質(zhì)量過大，成藥性降低[28]。
　　阿爾茨海默�。ˋlzheimer′s disease， AD）的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前常用的治療AD的靶點(diǎn)包括乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase， AChE）、組胺H3受體以及β-分泌酶（β-amyloid precursor enzyme-1，BACE1），研究發(fā)現(xiàn)AChE/BACE1/H3多重抑制劑可能具有協(xié)同療效。Leurs R等通過H3受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)其中心環(huán)和堿性中心為其關(guān)鍵活性片段[29]，黃文海等[30]分別用BACEI抑制劑的氨基雜環(huán)片段和AChE抑制劑芐基吡咯烷片段代表了H3受體拮抗劑的中心環(huán)和堿性中心，形成了通過連接鏈連接2個(gè)藥效片段的能作用于3個(gè)靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物庫；并在此基礎(chǔ)上，利用BACE1藥效團(tuán)模型和AChE分子對(duì)接模型進(jìn)一步進(jìn)行了活性化合物篩選，獲得了類藥性好、結(jié)構(gòu)新穎、可作用于3個(gè)靶點(diǎn)的藥物分子。 　　王鵬龍等[31]利用具有抗腫瘤活性的十全大補(bǔ)丸制劑中的川芎嗪分子和膽汁酸類分子組分進(jìn)行直接連接，通過MTT測(cè)試和CAM分析，初步獲得了2個(gè)具有較好的抗惡性增殖和抑制血管增生的多效應(yīng)、低毒性的新型抗癌制劑。其設(shè)計(jì)思路與本文所論述的藥效團(tuán)連接法相同，展示了從中藥獲得多靶點(diǎn)藥物的良好前景，若在此基礎(chǔ)上利用CADD方法從多靶點(diǎn)層面評(píng)價(jià)藥物的多效應(yīng)，將更有針對(duì)性研發(fā)多靶點(diǎn)藥物。
　　2.2 藥效團(tuán)整合法 當(dāng)多個(gè)靶點(diǎn)的活性藥物在相同的三維空間中具有相同的藥效特征或共用相同分子片段時(shí)，可使用藥效團(tuán)融合法，即將相同的藥效特征或分子片段保留，將不同的藥效特征或分子片段進(jìn)行有選擇的保留和剔除，從而獲得多靶點(diǎn)藥物分子。該方法對(duì)初始活性藥物的結(jié)構(gòu)特征要求較高，但卻能形成相對(duì)分子質(zhì)量較小的多靶點(diǎn)藥物，成藥性較高，因此是較理想的基于藥效團(tuán)設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物的研究思路。
　　郭彥伸等分別建立了多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor， DRD2）拮抗劑的藥效團(tuán)模型A和5-羥色胺 （serotonin-2A， 5-HT2A）受體拮抗劑的藥效團(tuán)模型B，定性地比較2種藥效特征的異同點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)二者的藥效團(tuán)模型具有很大的相似性，可以指導(dǎo)設(shè)計(jì)作用于雙靶點(diǎn)的藥物。同時(shí)，為了規(guī)避藥物拮抗α1A腎上腺素受體（α1A-adrenergic receptors，α1A-AR）和阻斷人類ether-à-go-go相關(guān)基因（human ether-à-go-go related gene， hERG） 鉀離子通道而產(chǎn)生心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在已建立的α1A腎上腺素受體拮抗劑藥效團(tuán)模型C和hERG 鉀離子通道阻斷劑的藥效團(tuán)模型D的指導(dǎo)下，在上述雙靶點(diǎn)藥物中剔除了與2個(gè)藥效團(tuán)相同的部分藥效特征，在藥物設(shè)計(jì)階段規(guī)避了誘發(fā)心臟疾病的毒副作用，最后提出了作用于雙靶點(diǎn)的安全可靠的藥物的設(shè)計(jì)思路[32]。
　　3 討論與展望
　　本文針對(duì)基于虛擬篩選和藥效團(tuán)設(shè)計(jì)的CADD方法進(jìn)行了概述，并總結(jié)了部分已開展的天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研究案例�；贑ADD方法開展天然產(chǎn)物的多靶點(diǎn)藥物研究具有快速、高效等優(yōu)勢(shì)，但其也會(huì)存在篩選結(jié)果與藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)生矛盾的情況，可能出現(xiàn)此類現(xiàn)象的主要原因在于化合物的藥代動(dòng)力學(xué)差異，因此需要結(jié)合相關(guān)的多靶點(diǎn)藥物研究實(shí)驗(yàn)技術(shù)以提高研發(fā)成功率。目前，其與高通量/高內(nèi)涵篩選、多靶點(diǎn)miRNA反義核苷酸技術(shù)、表面等離子共振技術(shù)和多維液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等試驗(yàn)方法的有機(jī)結(jié)合可有效提高多靶點(diǎn)藥物研發(fā)的成功率[33]。
　　從天然產(chǎn)物中獲得多靶點(diǎn)藥物具有結(jié)構(gòu)新穎、高效低毒等優(yōu)勢(shì)[34]，而文獻(xiàn)研究結(jié)果表明現(xiàn)階段天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研究中多集中于從中藥發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。中藥作為天然產(chǎn)物的重要組成部分之一，具有幾千年的用藥經(jīng)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)，其藥效明確、顯著，有助于開展有指導(dǎo)的多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)。此外，中藥化學(xué)成分的分離、純化與結(jié)構(gòu)鑒定已形成較為成熟的技術(shù)體系，提供了大量中藥活性化合物的結(jié)構(gòu)，為基于CADD方法開展多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。因此，從中藥活性化合物中發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物將具有更大的優(yōu)勢(shì)。
　　此外，目前多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)思路主要是對(duì)目標(biāo)靶標(biāo)有針對(duì)性的設(shè)計(jì)藥物；而中藥作用具有多成分-多靶點(diǎn)-多通路的調(diào)整整合作用，如能進(jìn)一步結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)[35-36]和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法[37]，從而發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)的新藥物靶標(biāo)、發(fā)現(xiàn)其協(xié)同作用機(jī)制，可為多靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供一條從已知藥效成分出發(fā)、進(jìn)行直接多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的研究思路。
　　[參考文獻(xiàn)]
　　[1] Zimmermann G R， Lehar J， Keith C T. Multi-target therapeutics： when the whole is greater than the sum of the parts[J]. Drug Discov Today， 2007， 12（1）： 34.
　　[2] Yldrm M A， Goh K I， Cusick M E， et al. Drug-target network[J]. Nat Biotechnol， 2007， 25（10）： 1119.
　　[3] Giordano S， Petrelli A. From single-to multi-target drugs in cancer therapy： when aspecificity becomes an advantage[J]. Curr Med Chem， 2008， 15（5）： 422.
　　[4] De Clercq E. Anti-HIV drugs： 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV[J]. Int J Antimicrob Agents， 2009， 33（4）： 307.
　　[5] Xinjun L， Shibing S. Study of combination methods for formula composition of Chinese herbal medicines and their components[J]. J Chin Integ Med， 2009， 7（7）： 601.
　　[6] 郭宗儒. 藥物設(shè)計(jì)策略[M].北京：科學(xué)出版社， 2012： 208.
　　[7] Yang J. Application of computer-aided drug design to traditional Chinese medicine[J]. Int J Org Chem， 2013， 3：1.
　　[8] 張壽德. 計(jì)算機(jī)技術(shù)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性研究中的應(yīng)用[D]. 上海：上海交通大學(xué)， 2012. 　　[9] Newman D J， Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010[J]. J Nat Prod，2012， 75（3）： 311.
　　[10] Newman D J， Giddings L A. Natural products as leads to antitumor drugs[J]. Phytochem Rev， 2014，13：123.
　　[11] Morphy R， Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm[J]. J Med Chem， 2005， 48（21）： 6523.
　　[12] Liu X， Zhu F， H Ma X， et al. Predicting targeted polypharmacology for drug repositioning and multi-target drug discovery[J]. Curr Med Chem， 2013， 20（13）： 1646.
　　[13] 郭宗儒. 藥物的雜泛性[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2011， 46（4）： 361.
　　[14] Koutsoukas A， Simms B， Kirchmair J， et al. From in silico target prediction to multi-target drug design： current databases， methods and applications[J]. J Proteomics， 2011， 74（12）： 2554.
　　[15] Ma X H， Shi Z， Tan C， et al. In-silico approaches to multi-target drug discovery[J]. Pharm Res， 2010， 27（5）： 739.
　　[16] Schneider G. Virtual screening： an endless staircase？[J]. Nat Rev Drug Discov， 2010， 9（4）： 273.
　　[17] Rollinger J M， Stuppner H， Langer T. Virtual screening for the discovery of bioactive natural products[J].Prog Drug Res， 2008，65： 211.
　　[18] 胡衍保， 彭靜波， 顧碩，等. 復(fù)方心可舒治療冠心病多靶點(diǎn)作用的分子對(duì)接[J]. 物理化學(xué)學(xué)報(bào)， 2012， 28 （5）：1257.
　　[19] 黃樂艷， 姜曉峰. 基于受體的抗炎藥物藥效團(tuán)模型構(gòu)建及應(yīng)用研究[J]. 海峽藥學(xué)， 2012， 24（3）： 80.
　　[20] Morphy R， Rankovic Z. The physicochemical challenges of designing multiple ligands[J]. J Med Chem， 2006， 49（16）： 4961.
　　[21] Eleftheriou P， Geronikaki A， Hadjipavlou-Litina D， et al. Fragment-based design， docking， synthesis， biological evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/benzisothiazolimino-5-aryliden-4-thiazolidinones as cycloxygenase/lipoxygenase inhibitors[J]. Eur J Med Chem， 2012， 47： 111.
　　[22] 喬連生， 郭亦然， 張燕玲. 基于片段搜索和相似性搜索的抗哮喘中藥發(fā)現(xiàn)研究[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2013， 19（12）： 310.
　　[23] Cramer R D， Cruz P， Stahl G， et al. Virtual screening for r-groups， including predicted pIC50 contributions， within large structural databases， using topomer CoMFA[J]. J Chem Inf Mod， 2008， 48（11）： 2180.
　　[24] Holliday J D， Willett P， Xiang H. Interactions between weighting scheme and similarity coefficient in similarity-based virtual screening[J]. Int J Chemoinform Chem Engin （IJCCE）， 2012， 2（2）： 28.
　　[25] Ehrman T M， Barlow D J， Hylands P J. In silico search for multi-target anti-inflammatories in Chinese herbs and formulas[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2010， 18（6）： 2204.
　　[26] Dong G， Sheng C， Wang S， et al. Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents[J]. J Med Chem， 2010， 53（21）： 7521. 　　[27] Dong G， Wang S， Miao Z， et al. New tricks for an old natural product： discovery of highly potent evodiamine derivatives as novel antitumor agents by systemic structure-activity relationship analysis and biological evaluations[J]. J Med Chem， 2012， 55（17）： 7593.
　　[28] Keller T H， Pichota A， Yin Z. A practical view of ′druggability′[J]. Curr Opin Chem Biol， 2006， 10（4）： 357.
　　[29] Leurs R， Bakker R A， Timmerman H， et al. The histamine H3 receptor： from gene cloning to H3 receptor drugs[J]. Nat Rev Drug Disc， 2005， 4（2）： 107.
　　[30] Huang W， Tang L， Shi Y， et al. Searching for the multi-target-directed ligands against Alzheimer′s disease： discovery of quinoxaline-based hybrid compounds with AChE， H3R and BACE1 inhibitory activities[J]. Bioorg Med Chem， 2011， 19（23）： 7158.
　　[31] Wang P， She G， Yang Y， et al. Synthesis and biological evaluation of new ligustrazine derivatives as anti-tumor agents[J]. Molecules， 2012， 17（5）： 4972.
　　[32] 郭彥伸， 郭宗儒. 雙重作用的多巴胺 D2/5-HT2A 受體拮抗劑比較藥效團(tuán)分析[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2009， 44（3）： 314.
　　[33] 劉少強(qiáng)， 鐵璐， 李學(xué)軍. 多靶點(diǎn)藥物研究新技術(shù)及其應(yīng)用進(jìn)展[J]. Acta Neuropharm， 2011， 1（4）：48.
　　[34] Sheng H， Sun H. Synthesis， biology and clinical significance of pentacyclic triterpenes： a multi-target approach to prevention and treatment of metabolic and vascular diseases[J]. Nat Prod Rep， 2011， 28（3）： 543.
　　[35] Schrattenholz A， Soskic V. What does systems biology mean for drug development[J]. Curr Med Chem， 2008， 15（15）： 1520.
　　[36] 趙靜， 張衛(wèi)東. 基于系統(tǒng)生物學(xué)的多靶點(diǎn)及多組分藥物研究的進(jìn)展[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2010， 45（15）： 1121.
　　[37] 吳磊宏， 高秀梅， 王林麗，等. 附子多成分作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]. 中國中藥雜志， 2011， 36（21）： 2907.
　　Application of CADD on multi-target drug R&D in natural products
　　QIAO Lian-sheng， ZHANG Yan-ling
　�。≧esearch Center of Traditional Chinese Medicine-information Engineering，
　　Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
　　[Abstract] Multi-target drugs can simultaneously adjust multiple links of the disease network. Despite the higher efficacy and lower toxicity caused by single targets， multi-target drugs become ideal drugs for treating complicated diseases as well the main direction of drug R & D. By virtue of their structural diversity， higher multi-target activity and lower toxicity， natural products become an important source for developing multi-target drugs. Computer-aided drug design （CADD） is a commonly used multi-target drug R&D method， which mainly includes virtual screening and pharmacophore design. In this paper， the authors made a systematical analysis and discussed the prospects and advantages of various methods for multi-target drug R&D with natural products.
　　[Key words] multiple target； computer-aided drug design； natural product； pharmacophore； docking； virtual screening； fragment search； traditional Chinese medicine
　　doi：10.4268/cjcmm20141101
　　[責(zé)任編輯 張寧寧]

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