本文關(guān)鍵詞：計算機技術(shù)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性研究中的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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計算機輔助藥物設(shè)計在天然產(chǎn)物多靶點藥物研發(fā)中的應(yīng)用

發(fā)布日期： 2014-06-30 發(fā)布：  

  2014年11期目錄       本期共收錄文章20篇

　　[摘要] 多靶點藥物能同時調(diào)節(jié)多靶點、調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的多個環(huán)節(jié)，在獲得較高療效的同時可降低單靶點引起的毒副作用，是治療復雜性疾病的理想藥物，因此已成為藥物研發(fā)的主要方向。而天然產(chǎn)物憑借其結(jié)構(gòu)的多樣性，較高的多靶點活性和較小的毒副作用等優(yōu)勢，是多靶點藥物開發(fā)的重要來源。計算機輔助藥物設(shè)計（computer-aided drug design， CADD） 是常用的多靶點藥物研發(fā)方法，其主要包括虛擬篩選和藥效團設(shè)計。該文對其進行了系統(tǒng)梳理，探討了各方法用于天然產(chǎn)物多靶點藥物研發(fā)的前景與優(yōu)勢。
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　　[關(guān)鍵詞] 多靶點；計算機輔助藥物設(shè)計；天然產(chǎn)物；藥效團；分子對接；虛擬篩選；片段搜索；中藥
　　[收稿日期] 2013-11-25
　　[基金項目] 國家自然科學基金項目（81173522）；教育部大學生創(chuàng)新訓練項目（201310026069）；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2011ZX09401-028）
　　[通信作者] 張燕玲，副研究員，研究方向為中藥藥物設(shè)計與優(yōu)化，Tel：（010）84738620，E-mail：collean_zhang@163.com
　　網(wǎng)絡(luò)藥理學和系統(tǒng)生物學研究表明，復雜疾病的發(fā)生往往與多個靶點有關(guān)[1-2]。多靶點藥物能同時調(diào)節(jié)各靶點，調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的多個環(huán)節(jié)，從而達到最佳的治療效果。因此，多靶點藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計已經(jīng)成為新藥研發(fā)的重要研究方向，其主要研究熱點包括癌癥、糖尿病、感染性疾病以及心腦血管疾病等復雜性疾病。多靶點藥物按照組成成分和作用方式可分為3類[3]，第一類是“多藥-多靶點”藥物，其本質(zhì)是藥物的聯(lián)合治療，，如蛋白酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用治療艾滋病的雞尾酒療法[4]；第二類是“多組分-多靶點”藥物，此類藥物所含的組分中，包括有作用于單靶點的化合物和作用于多靶點的化合物，基于此類藥物的研究思路也是現(xiàn)代中藥的主要研究思路之一[5]；第三類是“單成分-多靶點”藥物，此類藥物是嚴格意義上的多靶點藥物，其具有對多靶點、低親和力的特性。
　　2005年拜耳公司的索拉菲尼是第一個FDA批準上市的多靶點藥物，此后多靶點藥物的研發(fā)進入了一個高速發(fā)展的時期。然而，多靶點藥物往往存在不良反應(yīng)未知、藥物作用于多個靶點的有效濃度不相同等問題[6]。近年來研究表明，天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)的多樣性、較高的活性和更低的毒副作用，且其治療作用一般都是通過多靶點治療的途徑而實現(xiàn)的[7]，因此天然產(chǎn)物是獲得多靶點藥物的重要途徑之一[8]，也是多靶點藥物研究的熱點方向[9-10]。
　　計算機輔助藥物設(shè)計 （computer-aided drug design， CADD） 是常用的開發(fā)多靶點藥物的方法，其主要又包括虛擬篩選與藥效團設(shè)計2個方法[11-12]。本文將對基于CADD的“單成分-多靶點”藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計方法進行系統(tǒng)梳理，總結(jié)各方法的適用性，為基于天然產(chǎn)物的多靶點藥物研發(fā)提供技術(shù)指導與幫助。
　　1 虛擬篩選
　　虛擬篩選是基于小分子數(shù)據(jù)庫開展的活性化合物篩選，主要包括分子對接、藥效團篩選和片段搜索等方法，其能系統(tǒng)快速地研究藥物的雜范性[13]，是發(fā)現(xiàn)藥物多靶點作用的最有效的方法[14-15]。虛擬篩選的基本研究思路見圖1，首先應(yīng)建立相關(guān)研究靶點的CADD模型，包括藥效團模型、分子對接模型或QSAR模型等，通過模型對所建立的化合物庫或所要研究的單個化合物進行虛擬篩選，獲得對應(yīng)的命中化合物組或命中靶點，多個命中化合物組中的共同命中化合物或能同時命中多個靶點的化合物即為候選的多靶點藥物。虛擬篩選能快速高效地從天然產(chǎn)物中挖掘先導化合物，從而大大加快藥物早期研發(fā)的速度和準確度[16-17]。
　　1.1 基于分子對接的藥物篩選
　　分子對接是將配體分子放置于受體分子的活性位點，尋找其合理的取向和構(gòu)象，而使配體和受體結(jié)合達到化學互補和空間互補的最佳匹配狀態(tài)。分子對接又包括正向?qū)优c反向?qū)?種形式。其中，正向?qū)邮抢么罅康男》肿踊衔锱c受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)進行對接，篩選出可作用于此靶點的活性化合物，若某一化合物能同時與多個受體匹配，則此化合物即為候選多靶點藥物；而反向?qū)邮侵笇⒛骋惶囟ɑ衔锱c多個受體蛋白相結(jié)合，從而發(fā)現(xiàn)藥物的可能作用靶點，此方法是發(fā)現(xiàn)藥物分子作用靶點的直接方法。
　　冠心病是由動脈粥樣硬化等多種因素引起的復雜性循環(huán)系統(tǒng)疾病，其常見藥用靶點包括過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ， PPAR-γ）、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl coenzyme A receptor， HMGR）等，開發(fā)此類疾病的多靶點藥物具有降低毒副作用和整體調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)各個環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。胡衍保等[18]利用心可舒中的51種化合物建立了一個小型數(shù)據(jù)庫，分別利用AutoDock和LibDock的方法，將5個冠心病相關(guān)靶點與數(shù)據(jù)庫中的化合物進行分子對接，篩選出可分別作用于5個靶點的化合物組，其中的4種化合物丹酚酸A、丹酚酸C、葛根苷A和葛根苷B存在于2個或2個以上化合物組，表明其可作用于2個或2個以上靶點，是具有潛在冠心病多靶點調(diào)節(jié)藥效的天然產(chǎn)物。
　　1.2 基于藥效團的藥物篩選 藥效團是指在藥物分子中對活性起重要作用的藥效特征元素及其空間排列形式，其中藥效特征元素可以是藥效特征，如氫鍵受體、氫鍵供體、疏水基團、芳香基團、正電中心、負電中心等，也可以是活性明確的結(jié)構(gòu)片段�；谒幮F的藥物篩選是利用特定靶點活性的藥效團模型在化合物數(shù)據(jù)庫中進行三維結(jié)構(gòu)篩選，可與之相匹配的化合物具有與藥效團相應(yīng)的潛在靶點活性。若同一化合物被多個藥效團模型匹配，則此化合物具有潛在的多靶點活性。此方法與分子對接方法相比，具有計算量小、速度快等優(yōu)勢，但其無法真實的反映藥物與受體蛋白的結(jié)合方式，假陽性率較高。 　　環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶是常用的抗炎藥物的作用靶點，其雙靶點抑制劑具有更廣泛的抗炎藥效，羅氟司特作為此類雙靶標抑制劑已經(jīng)批準上市。黃樂艷等[19]建立了針對環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶2個靶點抑制劑的藥效團模型，分別以2個藥效團為提問結(jié)構(gòu)在已構(gòu)建的抗炎中藥活性化合物數(shù)據(jù)庫中進行搜索，將2個搜索結(jié)果進行交集，獲得了能同時作用于2個靶點的中藥候選化合物。
　　1.3 基于片段搜索的藥物篩選 片段搜索是指利用分子片段作為提問結(jié)構(gòu)在三維數(shù)據(jù)庫中進行結(jié)構(gòu)搜索。利用該方法進行多靶點藥物研發(fā)的思路為首先構(gòu)建分子片段庫，從分子片段庫中搜索出能選擇性作用于多個靶點的具有一定活性的分子片段，將獲得的候選片段進一步組合優(yōu)化形成更有效的、更大相對分子質(zhì)量的先導多靶點藥物，此方法獲得的多靶點藥物可以更容易的達到并作用于靶點的結(jié)合位點。但由于結(jié)合位點的不同，平衡高親和力、安全性和有效性之間的難度也隨之增加，“單成分-多靶點”藥物的設(shè)計與優(yōu)化普遍存在此類問題。平衡的方法在于探索和發(fā)現(xiàn)協(xié)同靶點，使得具有溫和活性的多靶點藥物也能產(chǎn)生相似或更好的效果[20]。
　　基于對抗炎機制的認知，抑制環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2以及脂氧合酶3個靶點將有效抑制花生四烯酸代謝途徑、減少因單靶點抑制所引起的毒副作用，從而達到整體抗炎的藥效。Phaedra等[21]利用基于片段的藥物設(shè)計方法開發(fā)了作用于3個靶點的多靶點抗炎藥物。首先，構(gòu)建包含4 200個相對分子質(zhì)量小于200 Da的分子片段的數(shù)據(jù)庫，通過分子對接的方法獲得了高活性的、同時作用于3個靶點的抑制片段，最終發(fā)現(xiàn)了噻唑環(huán)是最有效的3個靶點的抑制片段，并以噻唑環(huán)為新化合物的骨架進行了新型多靶點抗炎抑制劑的設(shè)計研究。
　　哮喘是常見的呼吸道炎癥疾病，常見的抗哮喘藥物的作用靶點包括β2腎上腺素受體、組胺H1受體和鈣激活的鉀離子通道蛋白α1受體等。本課題組[22]從已知的具有明確抗哮喘活性的西藥化合物出發(fā)，提取其結(jié)構(gòu)片段和功能片段，利用片段搜索技術(shù)和相似性搜索技術(shù)成功獲得了能分別作用于8個靶點的來源于39個常用中藥中的72個中藥活性成分，其中包括多個能作用于多靶點的活性分子。同時本研究進行了多靶點整體治療方劑的組方設(shè)計，針對寒哮和熱哮2個證型，分別獲得了1個多靶點效應(yīng)方劑。
　　1.4 基于組合方法的虛擬篩選 如上文所述，基于分子對接的虛擬篩選具有特異性高、能直觀的觀察配體分子與受體分子之間的結(jié)合關(guān)系等優(yōu)勢，基于藥效團和分子片段的虛擬篩選具有快速高效等優(yōu)勢；同時研究人員已經(jīng)開發(fā)了更多的虛擬篩選方法，包括相似性搜索、片段搜索、QSAR等，這些方法正在或?qū)粦?yīng)用于多靶點藥物的研發(fā)[23-24]。因此將多個技術(shù)進行有效組合，如首先利用藥效團的虛擬篩選快速獲得大量多靶點候選化合物，在此基礎(chǔ)上利用分子對接進行特異性的篩選，提高了篩選的效率和準確率，是一種優(yōu)勢互補的多靶點藥物篩選方法。
　　Thomas M Ehrman等[25]利用藥效團輔助的分子對接方法，篩選了作用于4個抗炎靶點的中藥。首先，利用PDB數(shù)據(jù)庫中靶點的“受體-配體”復合物晶體所構(gòu)建的藥效團模型進行中藥來源化合物的篩選，并在此基礎(chǔ)上開展分子對接和打分函數(shù)評價，獲得了能同時作用于3個靶點的12種化合物，研究結(jié)果證明了從中藥獲得多靶點藥物的良好前景。
　　盛春泉等[26-27]利用正向分子對接和相似性搜索方法，獲得了作用于拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II的具有抗癌活性的雙靶點候選藥物。首先，通過正向?qū)拥姆椒ǎ@得了具有拓樸異構(gòu)酶I抑制活性的來源于中藥吳茱萸的吳茱萸堿作為先導化合物。通過對先導化合物進行結(jié)構(gòu)修飾、生物活性測定和構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列吳茱萸堿衍生物。隨后通過相似性搜索技術(shù)和分子對接技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了其中4個衍生物同時具有拓樸異構(gòu)酶Ⅱ抑制活性，從而最終確定了其具有雙靶點的作用活性，具有較高的抗癌活性。
　　2 藥效團設(shè)計
　　藥效團設(shè)計是在活性化合物的藥效特征或藥效片段的基礎(chǔ)上，通過藥效團連接法或整合法保留有效的藥效特征、去除引起不良反應(yīng)的藥效特征和無效特征，從而設(shè)計以獲得多靶點藥物的方法。藥效團設(shè)計可以是基于藥效片段的先導化合物的設(shè)計，也可以是基于藥效特征的先導化合物的優(yōu)化，還可以是在設(shè)計多靶點藥效團的基礎(chǔ)上開展虛擬篩選研究（圖2）。與直接通過虛擬篩選獲得的多靶點先導化合物相比，該方法有助于進一步結(jié)合結(jié)構(gòu)修飾以提高藥物對各靶點的活性，可以從源頭改善化合物的對靶點作用不均等問題。
　　2.1 藥效團連接法 藥效團連接法是將分別作用于2個或多個靶點的藥效團或藥效片段直接或間接連接，通過虛擬篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終形成一個新的能作用多個靶點的藥物分子。根據(jù)連接后的藥物分子在體內(nèi)的作用方式不同，可分為裂解型與非裂解型2種。裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中，會裂解成為2個或多個分子，分別作用于2個或多個靶點。非裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中不會分解，以整個分子的形式作用于多個靶點。藥效團連接法相比于藥效團整合法的優(yōu)勢在于較為容易的使藥物獲得多靶點特性，但通常藥效團連接法僅能連接2個藥效基團，若連接更多的藥效基團則會使藥物分子的相對分子質(zhì)量過大，成藥性降低[28]。
　　阿爾茨海默�。ˋlzheimer′s disease， AD）的發(fā)病機制尚不明確，但目前常用的治療AD的靶點包括乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase， AChE）、組胺H3受體以及β-分泌酶（β-amyloid precursor enzyme-1，BACE1），研究發(fā)現(xiàn)AChE/BACE1/H3多重抑制劑可能具有協(xié)同療效。Leurs R等通過H3受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)其中心環(huán)和堿性中心為其關(guān)鍵活性片段[29]，黃文海等[30]分別用BACEI抑制劑的氨基雜環(huán)片段和AChE抑制劑芐基吡咯烷片段代表了H3受體拮抗劑的中心環(huán)和堿性中心，形成了通過連接鏈連接2個藥效片段的能作用于3個靶點的先導化合物庫；并在此基礎(chǔ)上，利用BACE1藥效團模型和AChE分子對接模型進一步進行了活性化合物篩選，獲得了類藥性好、結(jié)構(gòu)新穎、可作用于3個靶點的藥物分子。 　　王鵬龍等[31]利用具有抗腫瘤活性的十全大補丸制劑中的川芎嗪分子和膽汁酸類分子組分進行直接連接，通過MTT測試和CAM分析，初步獲得了2個具有較好的抗惡性增殖和抑制血管增生的多效應(yīng)、低毒性的新型抗癌制劑。其設(shè)計思路與本文所論述的藥效團連接法相同，展示了從中藥獲得多靶點藥物的良好前景，若在此基礎(chǔ)上利用CADD方法從多靶點層面評價藥物的多效應(yīng)，將更有針對性研發(fā)多靶點藥物。
　　2.2 藥效團整合法 當多個靶點的活性藥物在相同的三維空間中具有相同的藥效特征或共用相同分子片段時，可使用藥效團融合法，即將相同的藥效特征或分子片段保留，將不同的藥效特征或分子片段進行有選擇的保留和剔除，從而獲得多靶點藥物分子。該方法對初始活性藥物的結(jié)構(gòu)特征要求較高，但卻能形成相對分子質(zhì)量較小的多靶點藥物，成藥性較高，因此是較理想的基于藥效團設(shè)計多靶點藥物的研究思路。
　　郭彥伸等分別建立了多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor， DRD2）拮抗劑的藥效團模型A和5-羥色胺 （serotonin-2A， 5-HT2A）受體拮抗劑的藥效團模型B，定性地比較2種藥效特征的異同點，發(fā)現(xiàn)二者的藥效團模型具有很大的相似性，可以指導設(shè)計作用于雙靶點的藥物。同時，為了規(guī)避藥物拮抗α1A腎上腺素受體（α1A-adrenergic receptors，α1A-AR）和阻斷人類ether-à-go-go相關(guān)基因（human ether-à-go-go related gene， hERG） 鉀離子通道而產(chǎn)生心臟疾病的風險，在已建立的α1A腎上腺素受體拮抗劑藥效團模型C和hERG 鉀離子通道阻斷劑的藥效團模型D的指導下，在上述雙靶點藥物中剔除了與2個藥效團相同的部分藥效特征，在藥物設(shè)計階段規(guī)避了誘發(fā)心臟疾病的毒副作用，最后提出了作用于雙靶點的安全可靠的藥物的設(shè)計思路[32]。
　　3 討論與展望
　　本文針對基于虛擬篩選和藥效團設(shè)計的CADD方法進行了概述，并總結(jié)了部分已開展的天然產(chǎn)物多靶點藥物研究案例�；贑ADD方法開展天然產(chǎn)物的多靶點藥物研究具有快速、高效等優(yōu)勢，但其也會存在篩選結(jié)果與藥理實驗發(fā)生矛盾的情況，可能出現(xiàn)此類現(xiàn)象的主要原因在于化合物的藥代動力學差異，因此需要結(jié)合相關(guān)的多靶點藥物研究實驗技術(shù)以提高研發(fā)成功率。目前，其與高通量/高內(nèi)涵篩選、多靶點miRNA反義核苷酸技術(shù)、表面等離子共振技術(shù)和多維液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等試驗方法的有機結(jié)合可有效提高多靶點藥物研發(fā)的成功率[33]。
　　從天然產(chǎn)物中獲得多靶點藥物具有結(jié)構(gòu)新穎、高效低毒等優(yōu)勢[34]，而文獻研究結(jié)果表明現(xiàn)階段天然產(chǎn)物多靶點藥物研究中多集中于從中藥發(fā)現(xiàn)先導化合物。中藥作為天然產(chǎn)物的重要組成部分之一，具有幾千年的用藥經(jīng)驗及臨床數(shù)據(jù)，其藥效明確、顯著，有助于開展有指導的多靶點藥物發(fā)現(xiàn)。此外，中藥化學成分的分離、純化與結(jié)構(gòu)鑒定已形成較為成熟的技術(shù)體系，提供了大量中藥活性化合物的結(jié)構(gòu)，為基于CADD方法開展多靶點藥物設(shè)計提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。因此，從中藥活性化合物中發(fā)現(xiàn)多靶點的先導化合物將具有更大的優(yōu)勢。
　　此外，目前多靶點藥物設(shè)計思路主要是對目標靶標有針對性的設(shè)計藥物；而中藥作用具有多成分-多靶點-多通路的調(diào)整整合作用，如能進一步結(jié)合系統(tǒng)生物學[35-36]和網(wǎng)絡(luò)藥理學方法[37]，從而發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)的新藥物靶標、發(fā)現(xiàn)其協(xié)同作用機制，可為多靶點藥物研發(fā)提供一條從已知藥效成分出發(fā)、進行直接多靶點藥物設(shè)計的研究思路。
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　　Application of CADD on multi-target drug R&D in natural products
　　QIAO Lian-sheng， ZHANG Yan-ling
　　（Research Center of Traditional Chinese Medicine-information Engineering，
　　Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
　　[Abstract] Multi-target drugs can simultaneously adjust multiple links of the disease network. Despite the higher efficacy and lower toxicity caused by single targets， multi-target drugs become ideal drugs for treating complicated diseases as well the main direction of drug R & D. By virtue of their structural diversity， higher multi-target activity and lower toxicity， natural products become an important source for developing multi-target drugs. Computer-aided drug design （CADD） is a commonly used multi-target drug R&D method， which mainly includes virtual screening and pharmacophore design. In this paper， the authors made a systematical analysis and discussed the prospects and advantages of various methods for multi-target drug R&D with natural products.
　　[Key words] multiple target； computer-aided drug design； natural product； pharmacophore； docking； virtual screening； fragment search； traditional Chinese medicine
　　doi：10.4268/cjcmm20141101
　　[責任編輯 張寧寧]

  本文關(guān)鍵詞：計算機技術(shù)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性研究中的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。