本文關(guān)鍵詞：點擊化學及其在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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化 學 進 展

第22卷

念,它是一種選用易得原料,通過模塊化的、可靠的、高效率的、高選擇性的化學轉(zhuǎn)變來實現(xiàn)碳雜原子連接(C)X)C),以低成本快速合成各類新化合物的組合化學新方法,它給傳統(tǒng)的有機合成帶來革命性

[3]

的突破,是當今化學領(lǐng)域最顯著的趨勢之一。點擊化學的優(yōu)異特征使得可以采用/分子裁剪0的手段模塊化合成一系列復雜的化合物,包括樹枝狀分子、梳形聚合物、星形聚合物和超支化聚

[10][11]

合物,尤其是生物綴合物、蛋白質(zhì)基生物雜化物

[12)15][4)6]

[7,8]

[9]

近年來在有機化學、高分子化學和生物化學等方面

[23]

得到廣泛的應(yīng)用,被稱為點擊化學的精髓。112 點擊化學的特征

/點擊0這個稱謂形象地把分子片段拼接起來比作搭扣兩部分一下扣起來那么簡單、高效。點擊化學就是通過高效可靠又具區(qū)域選擇性的化學反應(yīng)來完成搭扣的兩部分,即結(jié)構(gòu)骨架(scaffold)與組建模塊(buildingblocks)的連接,其核心是利用一系列高效、可靠而又具有選擇性的C)X成鍵反應(yīng)來實現(xiàn)大量新化合物的模塊化制備,這一特點在藥物分子設(shè)計上尤其重要,因此點擊化學目前在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域應(yīng)用尤其廣泛。

點擊反應(yīng)通常具有如下特征

[1]

、糖類衍生物

[16)18]

等生物醫(yī)學材料。本文

簡要介紹了點擊化學的反應(yīng)和特征,并綜述了其在

生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究進展。111 點擊反應(yīng)原理

點擊反應(yīng)主要有4種類型

[19]

:(1)所用原料

:(1)環(huán)加成反應(yīng);易得;(2)反應(yīng)操作簡單,條件溫和,對氧、水不敏感;(3)產(chǎn)物收率高、立體選擇性好;(4)快速、高通量模塊化合成;(5)產(chǎn)物易純化、反應(yīng)后處理及產(chǎn)物分離簡單方便,副產(chǎn)物對環(huán)境友好。

(2)親核開環(huán)反應(yīng);(3)非醇醛的羰基化學;(4)碳

碳多鍵的加成反應(yīng),其中研究和應(yīng)用最為成熟的是Cu(Ñ)催化的端基炔和疊氮化物生成的Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(copper(Ñ)-catalyzedaz-ide-alkynecycloaddition,CUAAC)如圖式1

所示。

[20]

2 點擊化學在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用

在點擊反應(yīng)的眾多優(yōu)點當中,有3個重要的特征對生物醫(yī)學領(lǐng)域有獨特的吸引力,首先,疊氮基團和炔烴基團幾乎不與生物分子反應(yīng),極性相對較弱,

對與其連接的其他基團性質(zhì)無明顯的影響,而且可以容易地被引入到化合物中

[24]

;其次,如上所述,點

擊反應(yīng)可以在水溶液介質(zhì)中進行,因此該反應(yīng)可以在生理學的條件下進行;更重要的是,這種反應(yīng)具有非常高的化學選擇性,可以用來修飾高功能化的生物分子,如多肽、核酸、多糖等,而且點擊反應(yīng)后生成的氮雜唑基團具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性,不易分解,可耐受強酸、強堿,并能在多種氧化還原條件下保持穩(wěn)定

圖式1 點擊化學的類型chemistrycriteria[19]

[19]

[25]

,因此點擊化學在生物化學和藥物合成等領(lǐng)域

應(yīng)用廣泛。

Scheme1 Aselectionofreactionswhichmatchtheclick

211 藥物設(shè)計

點擊化學的概念最早來源于對天然產(chǎn)物和生物合成途徑的觀察。僅僅憑借20余種氨基酸和十余種初級代謝產(chǎn)物,自然界能夠通過拼接上千萬個這一類型的單元(氨基酸、單糖),來合成非常復雜的生物分子(蛋白質(zhì)和多糖)。這一過程具有明顯的傾向性,即通過借助形成碳-雜原子鍵來完成這一復雜的拼接。這一思想對于藥物開發(fā)和合成具有很重要的意義,然而目前應(yīng)用的藥物數(shù)量遠遠少于這個數(shù)目。因此,模仿自然界中/模塊化0的合成,開發(fā)一系列可靠、高效、具高度選擇性的點擊反應(yīng),對于Sharpless研究小組發(fā)現(xiàn)在一價銅離子催化下,Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)可以在溫和的條件下進行,產(chǎn)物收率高,甚至不需要專門的分離提純,其原理可能是由于一價銅離子可以與炔基團配位,從而提高了炔基的反應(yīng)活性,而配位后碳原子上電子云密度發(fā)生改變,從而使反應(yīng)具有高度的區(qū)域選擇性;而無銅離子催化的端基炔和疊氮化物的1,3-偶極Huisgen環(huán)加成反應(yīng)在大部分情況下都不[22]

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