β-受體阻斷劑在心血管領(lǐng)域處于主角地位,屬于一類被普遍利用的心血管疾病藥物,其具有手性中心,不同構(gòu)型的β-受體阻斷劑對(duì)映體在活性、毒性、可降解性等方面差異較大。因此,探究β-受體阻斷劑的對(duì)映體分離條件對(duì)于提高手性物質(zhì)安全性和使用合理性方面具有重大意義。本課題通過(guò)以CO_2為流動(dòng)相的超臨界流體色譜(SFC),對(duì)六種β-受體阻斷劑藥物開(kāi)展對(duì)映體分離研究。通過(guò)改變手性色譜柱種類(Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1和Sino-Chiral OJ柱),改變添加劑二乙胺體積分?jǐn)?shù)(0~0.3%)、改性劑類型(包括甲醇、乙醇、異丙醇)及體積分?jǐn)?shù),并得到優(yōu)化的流動(dòng)相組成,最后改變柱溫(29~41℃)、系統(tǒng)背壓(13~17 MPa)等條件,從而優(yōu)化對(duì)映體的分離。同時(shí)采用中空纖維液相微萃取(HF-LPME)對(duì)樣品藥片進(jìn)行前處理,SFC作為后續(xù)的分離/檢測(cè)方式以測(cè)定酒石酸美托洛爾藥片的對(duì)映體含量,研究并優(yōu)化了影響三相中空纖維液相微萃取(3p-HF-LPME)萃取效率的變量,進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。在實(shí)驗(yàn)條件下,六種β-受體阻斷劑均得到了基線分離,考慮到出峰時(shí)間以及分離度的大小,阿替洛爾、酒石酸美托洛爾、茚諾洛爾和塞利洛爾最適手性色譜柱為Chiralcel OD-H柱,卡維地洛和醋丁洛爾選擇Chiralpak AD-3柱作為手性色譜柱。通過(guò)添加二乙胺可有效解決峰形拖尾等問(wèn)題,考慮對(duì)分離參數(shù)、基線穩(wěn)定度的影響,選取添加0.1%的二乙胺。極性改性劑的體積分?jǐn)?shù)和種類對(duì)對(duì)映體分離效果會(huì)產(chǎn)生差異,在改性劑種類不變的情況下,改性劑體積分?jǐn)?shù)的增大會(huì)加快組分的出峰速度,減小其保留時(shí)間,但改性劑體積分?jǐn)?shù)增大會(huì)使分離度變小。不同的醇類在同一體積分?jǐn)?shù)條件下,β-受體阻斷劑的保留因子k基本遵循異丙醇乙醇甲醇的規(guī)律。柱溫會(huì)對(duì)SFC分離手性化合物的過(guò)程和參數(shù)產(chǎn)生重要影響,通過(guò)引入van’t hoff公式來(lái)分析分離過(guò)程的熱力學(xué)行為。在本論文所考察的溫度范圍內(nèi),發(fā)現(xiàn)6種β-受體阻斷劑的手性分離過(guò)程都是焓驅(qū)動(dòng)過(guò)程,分離因子α隨著溫度的增大而減小這一規(guī)律也符合該結(jié)論。系統(tǒng)背壓變化會(huì)導(dǎo)致流動(dòng)相整體的密度發(fā)生變化,從而影響對(duì)映體分離效果。系統(tǒng)背壓升高,保留因子k逐漸減小,分離度Rs隨著系統(tǒng)背壓的增加而減小,分離因子α大致在一定數(shù)值上下波動(dòng)。考慮到SFC檢出限較高和分析物濃度較低,通過(guò)中空纖維液相微萃取進(jìn)行分析物的富集預(yù)處理十分必要。對(duì)3p-HF-LPME的條件進(jìn)行選擇和優(yōu)化,得到較優(yōu)萃取條件為:以正辛醇為有機(jī)相,樣品溶液中不加入氯化鈉,調(diào)節(jié)樣品溶液pH值為10,接收相的pH值為2,在溫度為40℃、800 rpm的攪拌速率下萃取60min。最后得到酒石酸美托洛爾的富集倍數(shù)為119倍,回收率在90.3%~101.3%,日內(nèi)和日間RSD在4.5%~9.7%之間,方法的檢出限為0.35μg·mL~(-1)。最后用液相微萃取-超臨界流體色譜法測(cè)定實(shí)際酒石酸美托洛爾藥片的含量,其測(cè)得結(jié)果是標(biāo)注理論值的97.9%。該方法是手性分離β-受體阻斷劑定量分析的有力手段,具有簡(jiǎn)單、環(huán)保、無(wú)需使用大量的有機(jī)試劑和測(cè)定效果較好等優(yōu)點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：X832
【部分圖文】：

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文（1）以 CO2為流動(dòng)相，在超臨界流體色譜上對(duì) 6 種β-受體阻斷劑系列化合物展開(kāi)對(duì)映體分離研究。首先篩選最適手性色譜柱種類，包括 Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1、Sino-Chiral OJ柱。再通過(guò)改變添加劑二乙胺體積分?jǐn)?shù)（0~0.3 %）、不同改性劑的種類及體積分?jǐn)?shù)，并得到優(yōu)化的流動(dòng)相組成。改變柱溫（29~41 ℃）、系統(tǒng)背壓（13~17 MPa）等條件，考察溫度和壓力對(duì)手性拆分產(chǎn)生的影響，從而優(yōu)化對(duì)映體拆分的條件。（2）使用中空纖維膜液相微萃�。℉F-LPME）技術(shù)對(duì)實(shí)際藥片進(jìn)行前處理，同時(shí) SFC 作為后續(xù)的分離/檢測(cè)方式，以測(cè)定酒石酸美托洛爾片的對(duì)映體含量。研究并優(yōu)化了影響 HF-LPME 萃取效率的變量，包括萃取溶劑、供給相和接收相的pH，萃取溫度、攪拌速度、萃取時(shí)間以及離子強(qiáng)度。最后，評(píng)估了 SFC 與3p-HF-LPME 結(jié)合在β-受體阻斷劑的對(duì)映體分離中的性能。1.3 技術(shù)路線

）是自然界的屬性，是指物質(zhì)自身與其鏡完全重疊的現(xiàn)象[1-2]。小到基本粒子、簡(jiǎn)到人體結(jié)構(gòu)、天體運(yùn)動(dòng)以至浩渺宇宙，從式上都有手性。而具有這種關(guān)系的兩個(gè)物稱對(duì)映體，其中一種物質(zhì)我們稱之為“單存在原子與四個(gè)不同的原子、基團(tuán)或孤子時(shí)，這些原子可以為碳、磷、氮等，這種以上不同的構(gòu)型，構(gòu)成了手性分子，其、磷、氮。這兩種構(gòu)型互為鏡像，互不重的結(jié)構(gòu)式。對(duì)映體構(gòu)型的標(biāo)記法現(xiàn)多采用首，是右的意思；S 是拉丁文“Sinister”，個(gè)基團(tuán)（a、b、c、d）按“順序規(guī)則”的規(guī)在圓盤的連桿上，其它三個(gè)基團(tuán) a、b、列的，構(gòu)型為 R；如為反時(shí)針?lè)较蚺帕械模?

圖 2-3 純物質(zhì)相圖Figure 2-3. The phase diagram of pure substances表2-1 SCF與氣體和液體性質(zhì)比較ble 2-1. The comparison of properties between SCF, gas and liquid氣體（常溫常壓）超臨界流體（常cT 、cPcT 、4cP3cm ） 0.0006-0.002 0.2-0.5 0.4-0.9 a s） 0.01-0.03 0.01-0.03 0.03-0.09 2 1m s ） 0.1-0.4 0.7×10-30.2×10-3(0臨界流體色譜的概述體色譜(Supercritical Fluid Chromatography，SFC)以超臨界把固體吸附劑或者通過(guò)鍵合作用到載體上的高聚物作為固硫、氨類等物質(zhì)作為流動(dòng)相，但是目前應(yīng)用最廣泛的流動(dòng)于 1）CO2的臨界條件較為溫和，溫度為 31.1 ℃，壓力為的操作條件更易達(dá)到；2）CO來(lái)源廣，易于制備，價(jià)格便

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1 陳晨;王育t

本文編號(hào)：2822904