本文關鍵詞：藥物分子的計算機輔助理論模擬及分子設計，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《蘭州大學》 2014年

藥物分子的計算機輔助理論模擬及分子設計

鄧芳芳  

【摘要】：傳統(tǒng)的藥物分子設計方法不僅耗時耗力,而且有一定的盲目性,不能夠快速有效地找到新的藥物分子。隨著計算機技術的不斷發(fā)展,計算化學成為了快速發(fā)展的一門學科,計算機輔助藥物分子設計方法逐漸成熟,成為了藥物分子設計的主要手段之一。各種模擬方法不斷應用到藥物分子設計中,如定量結構活性關系、分子對接和分子動力學模擬等。本學位論文運用定量結構活性關系對HIV-1(Human Immunodeficiency Virus)抑制劑,GPR55(G-protein Receptor55)扣J制劑和TLR8(Toll-like Receptor8)激動劑進行了研究,建立了可靠的、穩(wěn)定的模型,并且對所建模型進行了驗證。此外,利用分子對接和分子動力學分別對HIV-1抑制劑與HIV-1蛋白酶、TLR8激動劑與TLR8受體進行了理論模擬,得到了藥物分子和蛋白之間的作用模式,為進一步研究提供理論指導。 論文的第一章,主要介紹了理論模擬研究方法的背景及進展,理論方法主要有：基于SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System)編碼和基于分子描述符的二維定量結構活性關系(Two-dimensional Quantitative Structure-activity Relationship,2D-QSAR)、三維定量結構活性關系(Three-dimensional Quantitative Structure-activity Relationship,3D-QSAR)、分子對接(Molecular Docking)以及分子動力學(Molecular Dynamics)。最后簡要地介紹了本論文的幾個主要工作。 論文的第二章,利用定量構效關系、分子對接和分子動力學的方法來研究HIV-1抑制劑。首先利用基于分子描述符和基于SMILES編碼的方法建立了多個可靠的2D-QSAR模型,并分析了影響藥物活性的因素。其次,利用分子對接和分子動力學模擬研究HIV-1抑制劑和HIV-1蛋白酶(1BDR)之間的相互作用,從而得到藥物和蛋白之間的作用模式,為進一步了解其機理提供了一定幫助。 論文的第三章,利用傳統(tǒng)的多元線性回歸、基于SMILES編碼的新型方法,和3D-QSAR中的比較分子力場分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)和比較分子相似性指數分析(Comparative Molecular Similarity Index Analysis, CoMSIA)對GPR55拮抗劑進行了建模,得到了多種可靠的模型,并分析了影響藥物活性的一些因素。其次利用多種檢驗方法對所建模型的預測能力進行了檢驗。最后利用提出的模型對文獻中沒有活性值的28個化合物進行了理論預測,同時設計了6個理論活性較高的化合物。 論文的第四章,利用基于SMILES編碼的方法和3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA方法對TLR8激動劑進行了研究,建立了可靠的模型,并對模型進行了驗證,通過分析CoMFA和CoMSIA的等勢圖,得到了影響藥物活性的因素,為設計新的藥物提供了理論指導。最后利用分子對接和分子動力學模擬,對TLR8激動劑和TLR8受體(3W3K)之間的相互作用模式進行了研究。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：TQ460.1
【目錄】：

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